首页 > 文章详情

魏小磊教授：疗效相当，安全更优——泽布替尼真实世界数据证实卓越治疗价值

2025年11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤。WM在临床表现、病程进展及治疗反应方面均表现出显著的异质性，为其临床治疗方案的制定带来了持续挑战。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的临床应用显著改变了WM的治疗范式。作为新一代BTKi，泽布替尼通过分子结构优化，不仅提升了对BTK靶点的选择性，更降低了脱靶风险，为其卓越的疗效与显著改善的安全性特征奠定了基础。

尽管Ⅲ期ASPEN研究^[1]已证实泽布替尼在WM中相较一代BTKi的疗效与安全性优势，但其在真实世界中的安全性数据，仍有待进一步完善。为此，一项基于全球多中心真实世界数据的大型回顾性研究得以开展，旨在系统评估泽布替尼在真实临床环境中治疗WM的安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

WM的诊断中位年龄接近70岁，多数患者需要在合并高血压、冠心病或肾功能不全的背景下持续用药至疾病进展或不能耐受，因此药物的长期耐受性直接决定了治疗能否延续。一代BTKi在抑制BTK的同时，也不同程度地作用于TEC、EGFR、ITK等激酶，由此产生的房颤、出血、腹泻与皮疹是临床中减量与停药的常见原因，而非计划内的停药本身会削弱已取得的疾病控制。泽布替尼在分子设计上提高了对BTK的选择性，有望减少上述脱靶效应，随机对照的ASPEN研究已观察到两药在房颤等事件上的差异。但随机研究的入组标准限定了人群，日常诊疗中的患者年龄更大、合并症更多、合并用药更复杂，两者的安全性差距在这样的环境中是否依然成立，需要来自真实诊疗数据的验证，这正是该研究开展的出发点。

图片2.png

死亡风险显著更低！真实世界研究证实泽布替尼的安全性优势

该研究是一项关于既往接受BTKi治疗的WM患者的回顾性队列研究，其数据通过全球联合真实世界数据与分析研究平台TrinetX进行收集与分析。研究根据治疗起始年龄、性别、民族、种族及房颤既往病史等多个特征进行了倾向性评分匹配。研究的主要目的是评估接受泽布替尼或一代BTKi治疗的WM患者的真实世界临床有效性和安全性结局，包括死亡风险、进展至后续治疗的比例以及特别关注的不良事件（AE；尤其是房颤、高血压和感染）的累积发生率。

截至2024年7月31日，该研究共纳入来自17个国家54个医疗机构的、既往接受BTKi治疗的、接受随访的WM患者，其中441例患者接受了一代BTKi治疗，453例患者接受了泽布替尼治疗。经过倾向性评分匹配后，共有378例患者纳入头对头比较。一代BTKi治疗组和泽布替尼治疗组的中位随访时间分别为652天和299天，治疗开始时的中位年龄分别为72.8岁和73.2岁，男性患者比例分别为58.85%和60.49%。

一代BTKi组具有更高的全因死亡风险（相对风险[RR] 1.67, 95% CI 1.03~2.71），其死亡率（10.5%）高于泽布替尼组（6.3%）。在启动后续治疗的患者比例方面，两组无统计学显著差异。一代BTKi组的住院或急诊就诊的累积发生率更高（36.2% vs 26.5%），RR为1.37（95% CI 1.10~1.69）。一代BTKi组患者发生肺炎（RR 1.89, 95% CI 1.23~2.93）、尿路感染（RR 1.81, 95% CI 1.14~2.86）、高血压（RR 1.26, 95% CI 1.11~1.42）、腹泻（RR 2.06, 95% CI 1.19~3.55）、肌肉骨骼疼痛（RR 1.50, 95% CI 1.10~2.39）、背痛（RR 1.74, 95% CI 1.27~2.39）、皮疹（RR 1.8, 95% CI 1.13~2.87）及外周性水肿（RR 1.64, 95% CI 1.15~2.34）的风险更高。两组在发生房颤、败血症、上呼吸道感染、急性心肌梗死、出血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疲劳、非黑色素瘤皮肤癌、晕厥、挫伤、咳嗽、头痛、肌肉痉挛或恶心方面的风险比无统计学差异。

上述结果中有几项差异值得进一步拆解。住院或急诊就诊的累积发生率是一项综合性指标，它把不同类型的AE、合并症加重以及疾病本身的波动都纳入其中，能较直接地反映患者的实际医疗负担，两组36.2%与26.5%的差距，与感染类事件的分布方向一致。肺炎与尿路感染风险的差异，可能同时来自药物相关的中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症以及因AE导致的治疗中断，但回顾性数据难以将这些因素逐一分离。房颤在两组间未见统计学差异，这一点需谨慎解读：倾向性评分匹配已将房颤既往史纳入匹配变量，加之两组随访时间长短不同、事件数有限，均可能削弱检出差异的能力，并不能据此认为两药在心律失常风险上完全一致。

该研究近三年的随访数据表明，泽布替尼组的死亡率更低，且肺炎、尿路感染等AE的发生率显著更低。对于WM患者而言，泽布替尼是安全且有效的治疗选择。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

WM作为一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其治疗目标的演进始终是临床关注的重点。随着对疾病认识的深化，WM的治疗目标已从早期的症状控制，转向追求更长的生存期与更优的生活质量。在这一过程中，如何平衡疗效与长期治疗的安全性，特别是降低治疗相关AE对患者生活质量的影响，成为临床决策的重要考量因素。

BTKi的问世显著改善了WM的治疗格局。新一代BTKi泽布替尼通过分子结构的优化，实现了对BTK靶点更高的选择性，为其在临床的广泛应用奠定了重要基础。

尽管Ⅲ期ASPEN研究已证实了泽布替尼的疗效与安全性，但真实世界中的患者特征和治疗环境往往更加复杂多样。因此，基于大规模真实世界数据的研究，对于全面评估泽布替尼在临床实践中的表现具有重要价值。此项多中心回顾性研究通过系统的数据收集和科学的分析方法，为泽布替尼在真实临床实践中的表现提供了有力证据。

研究结果显示，在随访期间，泽布替尼展现出显著的安全性优势。与一代BTKi组相比，泽布替尼组的全因死亡风险显著降低，这在真实世界中具有重要临床意义。与此同时，泽布替尼组在医疗资源利用方面也表现出明显改善，患者住院或急诊就诊的累积发生率低于一代BTKi组。这不仅体现了泽布替尼更好的安全性特征，也反映了其在减轻医疗负担方面的潜在价值。在AE方面，泽布替尼在多个关键指标上均表现出显著优势，这对于需要长期治疗的WM患者而言具有重要临床意义。

对这一结果的解读需要放在研究方法的框架内。该研究基于多国医疗机构的电子诊疗数据，疾病诊断、AE与用药信息均来自日常记录与编码，存在错分与漏记的可能，也无法获取剂量调整、用药依从性与停药原因等细节。更需注意的是两组随访时间的不对称：一代BTKi组中位随访652天，泽布替尼组仅299天，泽布替尼进入临床应用的时间较晚，长期事件尚未充分累积，同时不同治疗年代在支持治疗、感染防控与合并症管理上的进步，也可能被计入组间差异。因此，全因死亡风险的降低应理解为一种统计学关联，而非直接的因果结论。这类数据的价值在于与随机对照研究相互印证：当ASPEN研究与真实世界数据在安全性方向上一致时，临床医生为高龄或合并症较多的WM患者选择BTKi时，就有了更充分的判断依据。

总之，该项真实世界研究通过系统性的数据收集与分析，为泽布替尼在WM治疗中的优势提供了有力证据。研究结果证实，在真实临床实践中，泽布替尼在保持疗效的同时，在多个重要安全性指标方面均展现出显著优势。这些发现不仅为临床医生的治疗决策提供了重要参考，也进一步巩固了泽布替尼在WM治疗领域的地位。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Francesco Iadevaia, Ramsay Hafer, Thomas Z Rohan, et al. Comparison of Zanubrutinib and Ibrutinib As Treatments for Waldenstrom Macroglobulinemia: A Real-World Retrospective Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 5111.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally