华氏巨球蛋白血症（WM）是一类相对罕见的、呈惰性进展的成熟B细胞淋巴瘤。得益于新药如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世和广泛应用，WM的治疗近年来均取得了长足进步。随着《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》的发布，新一代BTKi泽布替尼已实现治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和WM全线医保覆盖，无疑将惠及更广泛的患者群体。
【肿瘤资讯】携手众知名专家学者共同打造了全新高端访谈栏目《围炉华氏》。2025年10月24日，第四期“围炉华氏”隆重邀请到了中国医学科学院血液病医院 （中国医学科学院血液学研究所）易树华教授担任主持，河南省肿瘤医院周可树教授、河北大学附属医院薛华教授、上海市同济医院修冰教授和浙江大学医学院附属第一医院杨杨教授围绕WM相关诊疗指南及临床实践要点展开了精彩对话。
“围炉华氏”第四期：华氏巨球蛋白血症（WM）研究进展
本篇精华指引
🌟 基于高级别循证医学证据，泽布替尼已获得多项权威指南的高级别推荐。另外，泽布替尼的医保覆盖确保了WM患者“规范、长期”治疗的可行性。
🌟 WM的治疗选择需依据疾病生物学特征、患者个体状况及偏好进行综合研判。
🌟 WM并发症的管理对于改善患者的生存结局同样重要。
🌟 对于WM，MRD是比IgM或骨髓形态学更敏感、更直接的疗效评估。但目前面临标准不统一等挑战，其定位是对IgM标准的“关键补充”和“深度完善”，而非完全替代。
🌟 在WM慢性化管理时代，QoL已提升至与临床疗效同等重要的高度。
凭借多重优势，新一代BTKi泽布替尼已成为WM治疗优选
临床研究
周可树教授：华氏巨球蛋白血症（WM）是一类相对罕见的成熟 B 细胞淋巴瘤，临床表现呈高度异质性，易误诊、漏诊或诊断延迟。基于 WM 的疾病特征，临床医生制定治疗方案时，需综合评估患者年龄、脏器功能、临床表现等多方面因素，充分兼顾个体差异并遵循标准化诊疗原则。另外，尽管传统免疫化疗方案具有确切疗效，但其治疗WM相关的风险是临床决策时必须审慎评估的关键因素。近年来，BTKi的问世，为WM治疗领域带来了重大突破。虽然一代BTKi单药在WM中的疗效已得到广泛证实，但其潜在不良反应，特别是心脏毒性及其他安全性问题，需引起高度重视。
泽布替尼作为我国自主研发的新一代共价BTKi，针对WM适应症在全球范围内开展了头对头的III期临床试验（ASPEN研究）。该研究结果表明，与一代BTKi相比，泽布替尼治疗WM在多个疗效维度上展现出临床优势。泽布替尼组非常好的部分缓解（VGPR）率不仅在所有时间点均数值更高，且随时间推移持续升高。另外，泽布替尼组达到VGPR的中位时间仅为6.7个月，这意味着WM患者可更快地从治疗中获益。伴有MYD88L265p /MYD88MUT患者的数据表明，泽布替尼组的无进展生存（PFS）事件和总生存（OS）事件均更少。在安全性方面，泽布替尼组的多项常见不良事件（AE）发生率均更低。综上所述，对于WM患者而言，长期治疗的安全性与有效性同等重要。而应用更高效、更安全的创新药物，有望使WM患者获得更长的生存期与更高的生活质量，从而实现临床获益的最大化。
指南推荐及未来更新方向
易树华教授：在全球WM诊疗指南更新方面，一个重要的变化体现于2026 v1版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南泽布替尼已被提升为WM治疗的“1类”（Category 1）推荐，而一代BTKi（BTKi）则被归类为“其他推荐”。此项调整主要依据一代BTKi治疗WM相关临床研究的安全性数据。NCCN诊疗指南作为循证医学指南的权威代表，其更新具有重要的临床指导意义。对于WM这类罕见疾病，遵循全球性的高级别循证医学证据进行治疗决策尤为关键。我国虽已开展诸多针对WM治疗的探索性临床研究，但证据级别更高的III期研究则相对匮乏。因此，在制定中国本土指南时，仍需主要依据国际公认的高级别循证医学证据。工作组计划于明年启动WM相关中国指南或专家共识的更新工作，其核心参考依据亦将与国际指南保持同步。随着我国临床研究数据的持续积累，本土的专家经验与研究数据亦将被整合纳入新版指南之中，这代表了未来指南更新的重要方向。
周可树教授：基于ASPEN研究的关键证据，泽布替尼已获得多项国内外权威诊疗指南的优先推荐。正如易树华教授所述，在2026 v1版NCCN指南中，泽布替尼是WM一线治疗方案中唯一获得“优先推荐”的BTKi。同样，在《中国临床肿瘤学会（CSCO）指南》、《中国淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗指南》以及《大中华区BTKi治疗B细胞肿瘤专家共识》中，泽布替尼治疗WM均获得了高级别推荐。
总体而言，基于高级别的循证医学证据，以泽布替尼为代表的新一代BTKi在WM治疗中的应用已获得全球主要权威指南的一致性优先推荐。
医保政策
周可树教授：作为一名临床医生，我认为我国的医疗保障政策为WM患者的治疗提供了有力支持。泽布替尼获批用于WM一线治疗并被纳入国家医保目录，此举极大地减轻了患者的经济负担，使临床医生得以依据循证医学证据为患者选择当前的更优治疗方案。此外，国家医保政策的落实，成功地将指南的“优先推荐”转化为WM患者切实的临床获益，这确保了患者能从药物创新中获得最大程度的裨益。另一方面，尽管有限周期治疗策略的探索正在积极进行，但在现阶段，多数WM患者仍需接受BTKi单药的长期持续治疗。泽布替尼的医保覆盖，通过减轻WM患者的经济压力，显著提升了治疗依从性，而这正是确保长期疗效的根本保障。综上所述，泽布替尼纳入医保用于治疗WM，其所带来的临床优势是明确且显著的。
基于患者综合情况进行治疗模式和方案选择是WM患者生存获益的核心
修冰教授：目前，关于WM的治疗策略主要包括有限周期治疗与持续治疗两大模式。这两种策略的选择，需综合考量WM患者的疾病生物学特征、指南推荐、患者个体状况以及社会经济因素。
首先，WM的生物学特征是临床医生制定治疗决策的关键依据。约90%的WM患者携带MYD88L265P突变，该类患者对BTKi的治疗较为敏感，使得BTKi持续单药治疗成为高效选择。然而，对于少数携带CXCR4突变（尤其是在MYD88未突变背景下）的患者，其更可能从含免疫化疗方案的有限周期治疗中获益。
其次，WM患者的个体化因素至关重要。对于年轻、fit的WM患者，临床上倾向于采用高强度、有限周期的联合治疗方案，旨在迅速控制疾病进展，使患者达到深度缓解并最终实现停药。反之，对于老年、frail或伴有严重合并症的患者，其治疗的首要目标是控制症状、改善生活质量。以泽布替尼为代表的新一代BTKi，凭借其确切的疗效和良好的安全性特征，成为此类患者理想的长期持续治疗选择。此外，泽布替尼单药口服的给药便利性亦显著提升了WM患者的治疗依从性。最后，WM的治疗决策亦需考量社会经济及政策因素。
杨杨教授： 目前WM的药物治疗体系可主要归纳为三大类。第一类为BTKi。此类药物是当前WM治疗的基石。以泽布替尼为例，其不仅在多项针对WM的关键临床研究中展现出卓越的疗效与可控的安全性，更已被纳入国家医保目录，极大地提升了药物可及性，使WM患者能以较低的经济负担获得前沿治疗。
第二类为其他靶向药物。其中，以BCL-2抑制剂为代表的药物，在复发/难治性（R/R）WM的治疗中展现了令人鼓舞的疗效。
第三类为细胞免疫治疗。对于多线治疗失败的R/R WM患者，以CAR-T细胞疗法为代表的新型治疗手段或可成为新的治疗选择。此外，双抗等创新免疫疗法亦在WM中显示出治疗潜力。值得注意的是，这些前沿疗法目前多处于早期临床试验或个案报道阶段，其远期疗效与安全性仍有待更大规模的临床研究进一步验证。
易树华教授：BTKi单药在WM治疗中的应用经验已较为丰富，但当前的研发趋势更聚焦于联合治疗策略的探索。例如，正在进行的BTKi联合有限周期化疗治疗WM的探索性研究，已取得了良好的初步疗效。通过为期约1年的联合治疗，WM患者有望实现停药，这与长期服药相比具有显著优势。因此，以BTKi为基础的有限周期联合治疗是WM治疗领域未来的重要研究方向。而优化联合方案的构成，以实现疗效与安全性的最佳平衡，则是当前WM研究的核心。现有证据表明，泽布替尼治疗WM的AE发生率较低。而在既往研究中，采用6个周期的BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）治疗WM的安全性仍有提升空间。目前，研究者正探索在BTKi联合治疗的基础上，能否将BR方案的周期缩短（如减至4个周期），以降低化疗强度。
WM并发症规范化管理对改善患者的长期生存结局至关重要
Bing-Neel综合征（BNS）
修冰教授：Bing-Neel综合征（BNS）是WM/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）细胞浸润中枢神经系统（CNS）导致的罕见并发症。部分BNS患者临床症状严重，亟需在短期内实现病情的快速、有效控制。基于此，在选择治疗方案时，药物能否高效穿透血脑屏障（BBB）成为关键考量。理想的BNS治疗药物应兼具“快速起效”与“低毒性”两大特性，以确保治疗相关不良反应的可控性。此外，除药物的BBB渗透性外，临床医生尚需基于患者的具体临床状况进行快速而精准的评估，以指导治疗选择。
以BTKi为代表的新型靶向药物，相较于传统的大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷等化疗方案，展现出显著的安全性优势。因此，在权衡治疗方案时，临床通常更倾向于采用以BTKi为核心的系统性治疗，并可根据需要联合鞘内注射（IT）化疗乃至局部放射治疗，以期迅速缓解BNS患者的临床症状。值得注意的是，今年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的一项研究，评估了新一代BTKi泽布替尼在3例伴BNS的WM/LPL患者中的疗效。治疗6个月后，部分缓解（PR）率为100%，患者的神经症状均有所改善。其中1例患者脑脊液（CSF）中LPL细胞减少，生物学上达到PR。2例WM/LPL患者存活，且未发生疾病进展或泽布替尼治疗相关的并发症；第3例患者虽在PR期间因败血症休克并发症死亡，但无疾病进展。
易树华教授：关于BNS的治疗，目前的临床认知正处在一个持续深化的过程中。在去年召开的华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM）上，与会专家在讨论中形成的一项共识是，当前BNS的首要治疗目标在于改善并缓解患者的神经系统相关症状，而非追求肿瘤的完全清除、深度缓解或影像学的CR。为实现这一目标，在BNS诊断之初即需明确排除侵袭性B细胞淋巴瘤转化的可能性。另外，基于BNS治疗目标及理念的转变，临床专家普遍认为，能够有效改善BNS患者症状且安全性更高的BTKi等小分子靶向药物是治疗优选。
周围神经病变（PN）
杨杨教授：周围神经病变（PN）在WM患者中较为常见，且通常以远端感觉障碍为主，呈慢性进展特征。对于这部分患者的治疗，应遵循“早期识别、早期治疗”的原则。若未及时干预，PN在两年后可能发展为不可逆损伤。因此，PN的首要治疗目标是改善患者的生活质量与机体功能。
在临床诊疗中，明确PN的潜在病因是制定治疗策略的基石。目前，PN的发病机制主要归因于两大方面。首先，免疫介导机制是常见的病因之一。许多PN患者体内存在可介导神经毒性损伤的抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体等自身抗体。针对此类患者，治疗的核心在于抑制异常的免疫攻击，以保护和维持神经系统功能。
其次，过高的肿瘤负荷，特别是IgM水平的显著升高可导致WM患者出现高黏滞综合征，进而引发PN。对于这类患者，治疗的关键在于快速降低循环中的IgM水平，以保障周围神经的正常功能。总体而言，PN的长期治疗目标聚焦于实现并维持神经功能的稳定与改善。基于此目标，当前针对PN的治疗策略主要包含CD20单抗、短期干预如静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换以及系统性治疗。而针对WM本身的系统性治疗是PN根本治疗策略。如前所述，以BTKi为基础的治疗方案是WM的主要治疗策略之一。BTKi不仅可快速降低WM患者的IgM水平，亦能减轻相关的神经毒性。例如，在ASPEN研究中，接受新一代BTKi泽布替尼治疗的患者中，有50%~70%报告了不同程度的神经症状恢复与改善。
此外，临床医生亦需特别关注PN患者的日常功能康复训练以及糖尿病等合并症。
薛华教授：由于不同病因导致的神经病变其治疗策略迥异，因此精准的病因诊断至关重要。当WM患者出现PN时，临床医生需进行全面的鉴别诊断，以排除其他潜在病因。
WM淀粉样变性
周可树教授：WM/LPL患者因其单克隆免疫球蛋白轻链在各脏器的沉积，面临着较高的淀粉样变性风险。临床上，一旦WM/LPL患者出现心脏、肾脏等脏器功能异常，临床医生应首先考虑到淀粉样变性的可能，并需通过组织活检等相关检查以明确诊断。因此，在WM诊疗过程中，与心血管内科、肾内科等多学科团队的协作至关重要，这种合作不仅体现在诊断层面，更贯穿于整个治疗过程。
由于WM所产生的异常免疫球蛋白轻链是导致淀粉样变性的根本原因，对于确诊合并淀粉样变性的WM患者，其核心治疗目标在于迅速控制原发病、保护并尽力恢复受损脏器功能。在部分情况下，血浆置换联合以BTKi为代表的药物可作为WM合并淀粉样变性患者的优选治疗策略之一。此外，为该类患者提供充分的脏器功能支持亦不可或缺，尤其在心脏受累时，心血管内科的专业指导尤为关键。
易树华教授：对于合并淀粉样变性的WM患者，其病因相对明确，即肿瘤性免疫球蛋白的沉积。因此，此类患者的治疗仍需遵循WM的基本治疗原则，核心在于实现疾病的快速、深度缓解。这对于减轻该类患者的临床症状、延缓或逆转其脏器功能损伤至关重要。基于此原则，联合治疗以及一线采用自体造血干细胞移植（ASCT）进行巩固治疗，已获得权威临床诊疗指南的推荐。此外，部分专家甚至提出了更为积极的治疗策略，例如早期引入细胞免疫疗法。总体而言，对于需要紧急保护或快速恢复脏器功能的患者，采取更为积极的干预措施已成为当前的主流共识。
目前，以达雷妥尤单抗（Dara）为代表的抗CD38单克隆抗体在WM中的应用确存在挑战。既往研究中，Dara治疗WM的总缓解率（ORR）远低于在多发性骨髓瘤（MM）中观察到的疗效。部分研究者推测，这可能与WM细胞中CD38的低表达水平相关。尽管如此，在临床实践中，中心曾对1例伴有冷凝集素综合征的难治性WM患者尝试应用Dara进行抗浆细胞治疗，并观察到其症状确有改善，但这种症状改善的确切机制尚不明确。
MRD检测：WM精准治疗的关键环节
薛华教授：作为在多种血液肿瘤诊疗中已趋成熟的技术，微小残留病（MRD）检测在WM中的应用价值应得到高度重视。MRD检测的核心优势在于其卓越的敏感性与客观性，超越了传统疗效评估指标。临床实践经验亦证实，单纯依赖IgM水平进行WM疗效判断，尤其是在评估深度缓解和预测长期预后方面，存在固有局限性。此外，易树华教授团队开展的研究明确证实，MRD阴性状态与WM患者更深度的疾病缓解及更优的PFS显著相关。因此，MRD检测是实现WM精准疗效评估的关键环节。
MRD检测的临床意义之一在于为WM个体化治疗决策提供关键依据，尤其是在停药时机的选择上。对于接受有限周期治疗的WM患者，通过MRD检测确认达到阴性，可为临床医生提供充分依据，做出安全的停药决策。对于接受持续治疗的患者，长期用药可能带来不良反应累积和经济负担，因此通过MRD检测结果指导治疗同样至关重要。
值得强调的是，在WM这一特殊疾病中，其疗效评估必须兼顾肿瘤负荷的清除与IgM相关临床症状的控制。因此，MRD检测是对现有疗效评估体系的补充与完善，而非完全替代。而IgM水平作为直接反映并导致关键临床症状的生物标志物，其在WM疗效评估中的地位不可替代。WM未来的理想疗效评估模型应是整合MRD检测与IgM水平，实现优势互补。除指导停药外，MRD阴性状态作为深度缓解的标志，亦极具潜力成为WM临床试验中可靠的替代终点。
当前，MRD检测在WM中的标准化应用仍面临挑战，主要包括检测方法的选择、最佳检测时点的确定、以及如何根据MRD水平动态调整治疗策略等。此外，考虑到WM骨髓浸润常呈不均匀性，探索如ctDNA等更均质、更便捷的检测样本，可能为MRD监测提供新的解决方案。
易树华教授：目前，WM的疗效评估标准主要依据患者的IgM水平，这一标准的确立部分源于ASPEN研究证实了IgM定量水平与PFS的强相关性。然而，该研究未能整合其他维度的肿瘤负荷评估。
在现阶段的临床实践与研究中，淋巴瘤患者的疗效评估通常是多维度的，应综合影像学评估、骨髓形态学评估及IgM定量变化。本团队正在开展的一项综合分析旨在整合结外病灶、骨髓浸润、IgM水平以及MRD状态等多维度数据，以明确何种指标组合可最准确地预测WM患者的PFS。该研究的成果有望为修订和完善现行WM疗效评估标准提供重要依据，推动WM进入一个更加精准、个体化的疗效评估新时代。
QoL数据是WM个体化治疗决策的重要基石
杨杨教授：随着BTKi等新型治疗药物的广泛应用，WM患者的生存期得到显著延长，使其逐渐成为一种虽无法治愈但可能不影响预期寿命的慢性疾病。在此背景下，WM患者的生活质量（QoL）已上升至与临床疗效同等重要的地位，这亦是血液肿瘤领域发展的必然要求。而如何科学评估WM患者的QoL，并利用相关数据指导个体化临床治疗，是当前亟待探讨的重要课题。
目前，临床医生可以借助一系列经过验证的标准化量表，将WM患者的主观治疗感受转化为可量化、可比较的客观数据，并通过综合运用这些工具，对患者的QoL进行全面、多维度的评估。重要的是，这种评估并非一次性完成，而是一个系统性、持续性的数据收集过程。
此外，量化的QoL数据可为WM的个体化治疗决策提供重要指导。具体而言，在启动一线治疗前，临床医生需对WM患者进行全面的QoL评估。若WM患者的体能状况良好，但评估显示其存在较高的心血管事件风险，临床医生则应倾向于选择心血管安全性更优的药物，如泽布替尼。综上所述，WM的管理目标不仅是实现理想的临床疗效，更要确保患者“活得更长，活得更好”。而系统、客观的QoL评估正是实现这一目标的关键工具。
薛华教授：惰性血液肿瘤（如WM、CLL、MM）多发于老年患者，因此QoL评估的重要性尤为突出。这不仅直接关系到患者的切身获益，也成为衡量临床研究质量的重要标准。另外，患者报告结局（PRO）可真实、直接地反映患者在整个治疗过程中的主观获益。而将QoL评估纳入常规临床实践或作为研究终点，其本身即标志着治疗水平的巨大进步。
总结
最后，易树华教授对本次讨论进行总结。易教授指出，本次讨论内容全面涵盖了WM权威治疗指南的推荐、疗效评价体系、QoL评估、治疗模式选择，以及相关并发症的诊断与处理策略。讨论专家们一致认为，WM的治疗具有高度的复杂性与多样性，此次讨论亦未能穷尽所有方面。未来WM治疗的一个核心转变，在于必须坚定不移地贯彻“个体化治疗”原则。这要求临床医生不仅要全面把握每位患者的疾病特征与个体状况，还必须充分考量患者本身的治疗诉求及其经济可负担性，医患双方共同商定一个最为合理、可实现的治疗目标。这一转变也使患者教育的重要性愈发凸显。只有当WM患者及其家属对疾病本身获得充分的认知，才能真正有效地参与到治疗决策中，与医疗团队协力同行，以实现最佳的疾病管理与最优的长期结局。
往期回顾：
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