近期，由复旦大学肿瘤医院李心翔教授和章真教授牵头开展的基于免疫治疗的全程新辅助治疗（iTNT）方案——短程放疗（SCRT）继以化疗联合特瑞普利单抗新辅助治疗错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）早期低位直肠癌的II期临床研究（TORCH-E研究）最新结果在国际著名期刊——美国癌症研究学会（AACR）官方期刊之一的《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research，IF=10.2）杂志在线发表[1]，再度刷新既往数据。
TORCH-E研究是首个报告iTNT方案用于早期低位直肠癌患者以实施意向性器官保留策略的研究。结果显示，短程放疗序贯化疗联合特瑞普利单抗新辅助治疗，实现了高达72.7%的完全缓解（CR）率和60.6%的器官保留（OP）率，所有接受手术的患者均实现了R0切除。此外，该联合疗法的耐受性良好，有效改善患者生活质量。此前，该研究初步将结果屡次荣登国际大会，先后入选2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、2024年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会和2024年欧洲外科肿瘤学会（ESSO）年会（点击查看详细报道），吸引众多学者关注和讨论。此次全文发表于国际期刊发表，再度证明了这项研究的创新价值及以免疫为基础的iTNT方案的治疗潜力。
复旦大学附属肿瘤医院的李心翔教授和章真教授为本文的共同通讯作者；复旦大学附属肿瘤医院的夏凡、陈雅婕和万觉锋医师，上海交通大学医学院附属仁济医院的周荻医师为本文的共同第一作者。
研究背景
尽管全直肠系膜切除术（TME）仍是早期直肠癌的标准治疗手段，但对于低位肿瘤患者而言，术后永久性造口及排便、排尿、性功能障碍发生率较高。因此，器官保留策略已成为近期研究热点，旨在降低治疗相关致残率并改善患者生活质量。现有方案多基于新辅助放化疗（CRT）联合局部切除（LE），但其完全缓解率有限、累积毒性反应高，且未充分应用“观察等待”（WW）策略，从而降低了器官保留策略带来的生存质量改善。
对于新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）的直肠癌患者，采用“观察等待”或非手术管理的理念，已在局部晚期直肠癌（LARC）中得到广泛研究，并获得多项国际指南和共识的认可。章真教授团队此前开展的一项II期研究（TORCH研究）表明，基于免疫治疗的iTNT方案新辅助治疗在LARC患者中显示出良好的肿瘤退缩效果，有利于患者实现器官保留。然而，其在早期疾病中的作用仍未得到探索。TORCH-E研究在此基础上进一步评估了该方案在早期低位pMMR/MSS型直肠癌中的疗效与安全性，并探索该方案实现器官保留的潜力。
研究设计
TORCH-E研究（NCT05555888）是一项多中心、开放、单臂、II期临床研究，研究纳入18-70岁、经组织学证实为pMMR/MSS的直肠癌患者（cT2-3abN0M0，距肛门边缘≤5cm）。所有患者接受iTNT治疗，首先行短程放疗(25Gy/5Fx)，之后接受特瑞普利单抗（240 mg，d1）联合CAPOX化疗（卡培他滨1000 mg/m², bid, d1-14+奥沙利铂130 mg/m², d1）治疗4个周期，每21天为一个周期。iTNT治疗结束后4周内通过直肠指检、肠镜及MRI进行重新分期评估，分为cCR、近完全缓解（nCR）或不完全临床缓解（iCR）。cCR患者可以选择观察等待（WW）方案并接受主动监测；nCR患者接受经肛局部肠壁全层切除（切缘≥1 cm，不穿透直肠周围脂肪），若术后病理提示具有高危复发因素（≥ypT2期或切缘阳性），建议4–6周内补行TME；iCR患者直接行TME。主要终点为CR率，包括术后pCR和选择WW的cCR。次要终点包括OP率、不良事件（AE）发生率、手术并发症、生活质量（QoL）及生存结局等。
研究结果
自2022年12月至2024年11月，研究共入组33例患者并纳入疗效和安全性分析。中位年龄为57岁，男性占比75.8%。25例（75.8%）患者疾病分期为T3期（直肠MRI诊断）。所有患者肿瘤距肛缘的中位距离为3 cm。所有患者经免疫组化检测确认均为pMMR型（图1）。
患者治疗依从性高，87.9%的患者完成全周期治疗方案
33例患者（100%）均完成了全剂量放射治疗（25Gy/5F）。29例患者（87.9%）完成了全部4周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗。其余4例患者，1例患者完成2周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗后转为CAPOX继续治疗、2例改用卡培他滨单药治疗，1例直接接受了手术切除。
疗效显著，总体CR率达72.7%，OP率达60.6%
iTNT结束后，结果显示：16例（48.5%）患者达到cCR并进入WW；8例（24.2%）患者确定为nCR并接受初始LE，均无肿瘤残留证据（ypT0）；9例（27.3%）患者为iCR并接受TME，其中5例证实为pCR（ypT0N0），所有患者均实现了R0切除。
中位随访24.1个月后进行疗效评估总结，16例接受WW的患者中有14例患者维持cCR状态≥12个月，cCR中位持续时间19.8个月；其余2例患者分别于第11、17个月出现肿瘤再生，均成功行挽救性前切除术；接受LE的8例患者中有2例出现局部复发，均行挽救性腹会阴切除术，1例患者在LE术后7.9个月出现肝寡转移，行肝转移灶切除术，但直肠仍维持cCR；接受初始TME的患者均未出现复发（图2）。因此，总体CR率为72.7%（24/33，95%CI：55.8%-84.9%），与预设的45%的历史对照相比，CR率的提升具有统计学显著性（P<0.001）；OP率达60.6%（n=20，95%CI：43.7-75.3%）。至末次随访，所有患者均存活。未观察到术后死亡病例。
整体安全性可管理，术后未发生严重并发症
iTNT治疗期间，未发生非预期毒性反应或死亡事件。最常见的AE包括丙氨酸氨基转移酶升高（66.7%，22/33）、淋巴细胞减少症（57.6%，19/33）和血小板减少症（51.5%，17/33）。其中，3-4级AE发生率为33.3%（11/33），包括血小板减少症（27.4%，9/33）、中性粒细胞减少症（6.1%，2/33）和乏力（3.0%，1/33）。
在8例接受LE的患者中，有3例出现I-II级手术并发症；在11例接受TME的患者中，4例患者出现此类并发症。所有并发症在额外对症治疗性手术后均愈合。
有效改善生活质量，实现器官保留的患者生活质量总体更优
实现器官保留的患者（OP组）与初次接受TME或接受挽救性TME的患者（非OP组）接受了QoL问卷，中位完成率分别为75%与76.9%，12个月的应答率分别为68.4%和75%。
两组患者在完成iTNT治疗后，患者总体健康状况与功能评分略有下降，但在6个月时恢复至基线水平。与非OP组患者相比，OP组患者报告的功能状态下降程度更轻，且恢复更快，总体生活质量评分更优。在症状维度上，两组患者在疼痛、便秘、排尿问题和大便频率等子量表上的评分保持稳定，并在iTNT治疗后随时间推移显示出改善趋势。
综上，TORCH-E研究评估了 iTNT 作为一种创新的器官保留策略应用于早期低位直肠癌新辅助治疗，可实现高达72.7%的CR率，且治疗依从性高、安全性可控。同时通过“等待观察”（WW）或局部切除（LE）策略实现选择性器官保留，达到60.6%的OP率。这些结果表明，iTNT 可以作为根治性手术的可行替代方案，降低治疗相关并发症发生率并改善患者的生活质量。研究团队将进行更长时间的随访，并开展随机对照临床试验以进一步验证。
针对该研究，李心翔教授指出：“对于早期低位直肠癌，以往治疗模式都是直接手术。虽然腹腔镜、机器人联合ISR/ TaTME极大提高手术保肛机会，但约80%患者都面临术后肛门功能失调失控。TORCH-E研究有望提供新的治疗模式——实现保器官保功能，从而改变低位直肠癌治疗的临床路径。”
大肠外二科团队在李心翔主任带领下，长期致力于直肠癌外科治疗的全程管理规范与创新。对于结直肠癌外科治疗以及腹腔镜直肠癌超低位保肛手术有极其丰富临床经验。开展了国际首例的腹腔镜下经肛拖出无成角双吻合技术。首创“以血管为中心入路的腹腔镜直肠癌根治术”新理念新技术。牵头成立中西医结合学会普外专委会直肠癌防治专家委员会。牵头执笔《保留左结肠动脉直肠癌根治术的中国专家共识》以及参与执笔《CSCO结直癌诊疗指南》等10部权威指南共识编写。研究成果“直肠癌外科治疗全程管理模式的优化与推广”获2018年度上海医学科技奖二等奖和、2019年度中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖、2022 年中国抗癌协会科技奖等奖。
近年来，大肠外二科不仅吸引了世界各地包括法国、意大利、俄罗斯、澳大利亚、巴西、新加坡、韩国等权威外科领域学者前来访问交流，团队专业水平获得国际专家广泛认可。并且复旦肿瘤大肠癌团队多次受邀登上国际舞台，通过不断与全球高水平专家的对话，既学习先进经验，同时也向世界展示中国结直肠肿瘤学者智慧与风采。
近日，爱思唯尔官网发布由美国斯坦福大学和爱思唯尔数据库联合发布“年度科学影响力排行榜（Single-year Impact）”，这个是基于Scopus数据库的引用数据系统分析，以被引数、H指数、HM因子等6种综合指标来综合分析的，入选了Single-year Impact在外科手术影响力医师榜一共仅有99位中国外科医师入选。其中，李心翔教授入选2025全球前2%顶尖科学家“年度影响力”榜单。这是对专家个人成就的肯定，更是大肠外二科团队的荣誉！
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