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AZD3759-005研究启动会 | 王洁教授：佐利替尼联合三代TKI药物，为EGFR+肺癌脑膜转移患者生命续航

2025年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025 年 10 月 25 日，佐利替尼联合奥希替尼的I期研究者会（AZD3759-005）在深圳成功举办。会议聚焦肺癌脑膜转移（LM）诊疗前沿，汇聚肿瘤领域专家共话研究进展与临床突破，为肺癌脑膜转移患者的治疗探索新路径。

会上，中国医学科学院肿瘤医院汪麟教授带来《肺癌脑膜转移的研究进展》报告，系统梳理了肺癌脑膜转移领域现状与挑战，为研究锚定突破方向；江苏晨泰医药王真详细解读AZD3759-005研究方案，阐述其在佐利替尼联合奥希替尼治疗模式下，针对奥希替尼进展后脑膜转移患者的设计亮点；广州晓影科技马小舟通过讲解《mRECIST&RANO-LM 影像评估》标准，为研究影像学评价提供规范；杭州泰格医药李晓旭开展《AZD3759-005 项目管理》分享，保障研究高效推进。在互动讨论环节，与会专家围绕研究细节、临床实践等议题深入交流。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授作总结发言时强调，多数 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑膜转移发生于第三代 EGFR-TKI 治疗进展后，目前临床仍缺乏标准治疗方案。本次多中心研究聚焦佐利替尼联合奥希替尼在该类患者中的安全性与疗效，有望为肺癌脑膜转移患者带来明确生存获益，填补领域治疗空白。

以下内容为访谈摘要

王洁教授专访

王洁教授

主任医师、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科主任
协和医学院长聘教授
中国医学科学院肿瘤医院院长助理
中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
荣获国家科技进步二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等

问题：对于晚期非小细胞肺癌脑膜转移患者的治疗，目前临床面临着哪些挑战？佐利替尼联合奥希替尼的I期研究（AZD3759-005）在解决脑膜转移患者当前治疗困境方面，具有怎样的临床意义？

脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一种严重并发症，表现为肿瘤细胞播散至软脑膜、蛛网膜下腔和脑脊液（CSF）中，这类患者通常预后较差，未经治疗者的中位生存期（OS）仅4-6周¹。在晚期NSCLC总体人群中，脑膜转移的发病率约为3%–5%²；若患者存在驱动基因突变，尤其是EGFR突变，其发生风险会显著升高，可达9.4%³。近年来，随着EGFR-TKI类药物的发展，患者生存时间显著延长，脑膜转移的发病率也随之上升，逐渐成为晚期NSCLC临床管理中的关键挑战。

目前，晚期NSCLC伴脑膜转移仍缺乏标准治疗方案。尽管与一代EGFR-TKI相比，第三代药物在穿透血脑屏障方面有一定突破，多项小规模研究初步提示三代EGFR-TKI高剂量方案能提升抗肿瘤活性并延长患者总生存期，但其临床应用仍面临严峻挑战：多数 EGFR 突变患者的脑膜转移，往往出现在第三代EGFR-TKI治疗期间，究其原因，除可能存在经典耐药机制外，药物在颅内病灶的暴露不足亦是关键因素。一旦出现脑膜转移，后续治疗选择将极为有限。因此，如何有效应对三代TKI治疗后的脑膜转移，是当前临床亟待解决的重要问题。

在此背景下，我们启动了佐利替尼联合奥希替尼的I期研究（AZD3759-005）。本研究旨在探索该联合方案在三代TKI耐药后脑膜转移患者中的治疗潜力，希望为这一缺乏有效治疗选择的患者群体寻找到新的临床解决方案。

问题：作为佐利替尼联合奥希替尼这项I期研究（AZD3759-005）的主PI，能否请您简要介绍下该研究方案的核心设计？

AZD3759-005是一项评估佐利替尼联合奥希替尼用于奥希替尼治疗中出现脑膜进展的晚期非小细胞肺癌（（NSCLC）患者的安全性和疗效的开放、多中心、I期临床研究。研究的主要目的是评估佐利替尼联合奥希替尼用于奥希替尼治疗后出现脑膜进展的晚期NSCLC患者的安全性，确定推荐剂量，次要目的包括评估联合治疗的初步有效性、药代动力学特征、生活质量改善情况、耐药机制和量效关系等。研究入组既往诊断时有记录证明存在EGFR敏感突变（L858R和/或Exon 19Del），经奥希替尼治疗出现脑膜进展且无颅外进展的晚期NSCLC患者。

研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，剂量递增阶段佐利替尼的递增剂量依次为100 mg BID、150 mg BID、200 mg BID、250 mg BID和300 mg BID，奥希替尼固定剂量80 mg QD。按照“3+3”的递增规则，根据第1周期（21天）内剂量限制性毒性（DLT）的发生情况确定推荐剂量。剂量扩展阶段在推荐剂量下进一步扩展入组更多患者，进一步评估联合治疗的安全性和有效性。为更准确评估联合治疗的有效性，本研究采用mRECIST标准分别评估整体和颅内的疗效，同时基于RANO-LM的神经影像学、脑脊液细胞学和神经系统症状三个方面综合评估脑膜的疗效情况。

问题：针对晚期非小细胞肺癌脑转移患者，当前临床正在探索“Z+3”（佐利替尼一线治疗序贯三代EGFR-TKI）模式。从治疗格局与临床实践角度，您如何看待这一模式的临床应用？

在晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，临床通常采用 “3+X” 模式，但伴有脑转移的患者预后较差，45%死亡原因是因颅内进展引起⁴，脑膜转移是脑转移中预后较差的临床类型，因此控制颅内病灶（尤其脑膜转移）是改善预后的关键。佐利替尼是目前唯一非外排蛋白底物的新一代EGFR-TKI，拥有100%血脑屏障穿透特性，有效控制颅内病灶。EVEREST研究提示，采用“Z+3“新模式，一线使用佐利替尼治疗后，序贯三代 EGFR-TKI治疗，患者中位生存期可延长至 37.3 个月⁵。通过佐利替尼优先强效控脑，再以三代TKI巩固全身疗效，突破颅内疗效瓶颈，与三代TKI协同互补，为肺癌脑转移患者提供新选择。

对于一线靶向治疗后出现的继发性脑进展或脑膜转移，提高颅内药物浓度是核心治疗策略，当前，我们正在积极探索佐利替尼与三代TKI的联合治疗方案。通过“互补入脑”，有望共同应对后线颅内及脑膜转移的治疗挑战，为患者实现从颅内控制到生存延长的双重获益。未来，这一策略有望成为EGFR突变LM患者的标准治疗路径，并推动肺癌脑转移全程管理迈向精准化新时代。

参考文献

[1] Wasserstrom WR, Glass JP, Posner JB: Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastases from solid tumors: Experience with 90 patients. Cancer 49: 759-772, 1982.
[2] Remon J, Le Rhun E, Besse B. Leptomeningeal carcino matosis in non-small cell lung cancer patients: a continuing challenge in the personalized treatment era. Cancer Treat Rev. 2017;53:128–137.
[3] Li YS, Jiang BY, Yang JJ, et al. Leptomeningeal metas tases in patients with NSCLC with EGFR mutations. J Thorac Oncol. 2016;11:1962–1969.
[4]M. Ramotar. Advances in Radiation Oncology, v5, issue 3, p350-357, MAY 01, 2020 18:148.
[5] Zhou Q, Yu Y, Xing L, et al. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial. Med. 2025 Jan 10;6(1):100513.

责任编辑：云初
排版编辑：TanRongbing