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从坚冰到突破：泽尼达妥单抗重塑HER2阳性胆道肿瘤治疗格局

10月31日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆道肿瘤（BTC）是一类高度侵袭性的恶性肿瘤，长期以来被视为肿瘤治疗领域难以撬动的“坚冰”。传统化疗方案带来的生存获益十分有限，中位总生存期（OS）始终难以突破1年的瓶颈。近年来，免疫联合化疗虽推动了一线治疗标准的升级，但对于经治患者而言，后续治疗选择依旧匮乏，疗效有限，临床长期面临治疗困境。

在这一片被“坚冰”笼罩的领域中，精准靶向治疗的兴起为打破僵局带来了曙光。泽尼达妥单抗的问世，正是这场变革中的破冰之作。凭借精妙的分子设计和颠覆性的临床数据，它正在重塑HER2阳性BTC的治疗格局，成为撬动生存曲线的关键力量。

【肿瘤资讯】特邀东方肝胆外科医院谢峰教授，深度解读泽尼达妥单抗如何在HER2阳性胆道肿瘤治疗中“破冰突围”，引领新格局。

精妙的分子工程：双表位反式双侧结合，实现更彻底的HER2阻断

泽尼达妥单抗的成功并非偶然，其背后是分子工程层面的创新突破。它是一种人源化IgG1双特异性抗体，独特之处在于“双表位”设计——抗体的两个臂可同时结合HER2受体胞外域上两个相互独立且功能关键的位点：曲妥珠单抗作用的结构域IV（ECD4）与帕妥珠单抗作用的结构域II（ECD2）。

这种设计带来了传统单抗无法比拟的多重抗肿瘤机制：

更全面的信号阻断：泽尼达妥单抗通过同时锁定两个结构域，实现“双保险式”通路封锁。它既能像帕妥珠单抗一样阻止HER2与其他HER家族成员（HER1，HER3）形成异源二聚体，又能像曲妥珠单抗一样阻止HER2与HER2形成同源二聚体，从而实现更彻底的HER2通路阻滞。
独特的“双侧反式结合”与受体清除机制：这是泽尼达妥单抗区别于所有前辈的“杀手锏”。其双表位特性使其能以“反式”方式与相邻的两个HER2受体进行反式双侧结合，像强力胶一样将细胞膜上的HER2受体高效地“聚集”成巨大的复合物簇。这种异常的聚集会触发细胞的内吞机制，将这些驱动肿瘤生长的“引擎”迅速内化并送入溶酶体降解清除。这相当于从根本上清除了癌细胞表面的“靶心”，实现了比单纯信号阻断更持久、更彻底的抑制效果。
强效免疫激活：作为一种精心设计的IgG1抗体，其结构稳定，并保留了完整的Fc片段，能够高效介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）以及独特的补体依赖的细胞毒作用（CDC），激活免疫系统对肿瘤细胞进行围剿。

这种优雅的分子设计并非纸上谈兵，它与临床观察到的卓越疗效形成了完美的逻辑闭环。

基石证据：HERIZON-BTC-01研究三大亮点确立HER2阳性BTC治疗新标杆

HERIZON-BTC-01是一项关键性的全球IIb期研究，旨在评估泽尼达妥单抗单药治疗经治、不可切除或转移性HER2阳性BTC的疗效与安全性。研究结果令人振奋，不仅推动该药在全球范围内快速获批，也确立了HER2阳性BTC新的治疗标准。

亮点一：疗效卓越——又快又强，缓解深且持久

泽尼达妥单抗展现出快速且持久的抗肿瘤能力：

起效“快”：患者达到首次缓解的中位时间仅1.8个月，76%的患者在治疗开始后的第一次肿瘤评估时即达到缓解，意味着多数患者可在短期内获得临床获益^[1]。
缓解“强”：在整体HER2阳性人群中，经独立中心审查确认的客观缓解率（cORR）高达41.3%，疾病控制率（DCR）达68.8%。这在经治患者中是前所未有的。尤其在HER2 IHC 3+的优势人群中，cORR更是达到了惊人的51.6%（图1）^[1]。
疗效“久”：在整体HER2阳性人群中，中位缓解持续时间（DoR）长达14.9个月（图1），显示出长期稳定的疗效^[2]。

亮点二：生存奇迹——实现近3倍总生存获益

HERIZON-BTC-01研究进一步揭示了泽尼达妥单抗在总生存方面的显著优势。根据最新的随访数据，在HER2 IHC 3+人群中，中位总生存期（OS）达18.1个月（图1）^[2]，与既往研究中化疗带来的6~9个月的生存相比，泽尼达妥单抗实现了3倍的总生存获益。

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图1. HERIZON-BTC-01研究疗效结果

为了更客观地评估这一生存获益的临床价值，一项将HERIZON-BTC-01数据与真实世界中接受标准化疗的患者进行对比的研究，为我们提供了强有力的辅助证据。该分析发现，HER2 IHC 3+人群中泽尼达妥单抗组的中位OS（18.07个月）和PFS（7.26个月）远超化疗对照组（分别为3.29个月和2.30个月）（图2），12个月生存率更是达到了65%对13%的压倒性优势^[3]。这个对比虽是辅助证据，但它强有力地印证了泽尼达妥单抗为患者带来的生存奇迹。

29.2.png 图2. HERIZON-BTC-01研究HER2 IHC 3+队列泽尼达妥单抗与真实世界标准化疗相比的OS和PFS结果

亮点三：安全可控——耐受性良好，治疗更“省心”

强大的疗效并未以牺牲安全性为代价。HERIZON-BTC-01研究显示，泽尼达妥单抗具有“安全省心”的特性：

不良事件可控：最常见的不良事件为腹泻和输液相关反应，且绝大多数为1~2级的低级别事件，可通过标准支持性治疗轻松管理。
停药率极低：因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药率仅为2.3%^[2]，且未发生与治疗相关的死亡事件。这充分说明患者对治疗的耐受性普遍良好，能够长期坚持治疗，从而最大化获益。这种可预测且易于管理的安全性特征，极大提升了患者的治疗体验，使其成为一个真正“省心”的选择。

未来展望：进军一线，挑战治疗新高度

基于在后线治疗中取得的巨大成功，将泽尼达妥单抗推向一线治疗，是其发展的必然方向。正是HERIZON-BTC-01研究的突破性成果，直接催生了全球性、随机对照III期临床试验——HERIZON-BTC-302（NCT06282575）的开展。该研究旨在HER2阳性（IHC 3+；或IHC 2+/FISH+）患者中评估现有标准治疗（化疗±免疫）基础上联合泽尼达妥单抗的疗效，力求将这一强有力的武器应用于治疗的最前线。

一项在韩国进行的小样本探索性研究，为这一策略提供了早期的积极信号。该研究评估了泽尼达妥单抗联合顺铂-吉西他滨一线治疗HER2表达（IHC 3+；或IHC 0、1+或2+/FISH+）BTC患者的疗效，结果显示cORR达到43%，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，且安全性可控^[4]。初步印证了其在一线联合治疗中的应用潜力。

结语

泽尼达妥单抗的出现是BTC精准治疗史上的一座里程碑。其创新的双表位结合机制带来了前所未有的抗肿瘤活性，关键性的HERIZON-BTC-01研究以“3倍生存获益、快强持久的疗效、安全省心的特性”无可辩驳地证明了其在经治HER2阳性BTC患者中的卓越价值。随着其向一线治疗的不断探索，我们有充分的理由相信，泽尼达妥单抗将继续引领BTC治疗的变革，为更多患者带来长存的希望。

参考文献

[1] HARDING JJ, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.
[2] Pant S, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab in previously-treated HER2-positive (HER2+) biliary tract cancer (BTC): Overall survival (OS) and longer follow-up from the phase 2b HERIZON-BTC01 study. 2024 ASCO, abstr 4091.
[3] Kim RD, Fan XZ, Sabater J, et al. Survival outcomes for zanidatamab-hrii compared to chemotherapy in previously treated HER2-positive (IHC3+) biliary tract cancer (BTC): HERIZON-BTC-01 vs a real-world (RW) external control arm (ECA). 2025 ASCO, abstr 4101.
[4] Oh DY, Lee KW, Lin B, et al. Antitumour Activity and Safety of First-Line Zanidatamab + Cisplatin-Gemcitabine in Patients With HER2-Expressing Biliary Tract Cancer. 2025 ESMO GI, 319P.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-zly