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刘云鹏教授畅谈ADC药物治疗新进展与肿瘤相关性贫血管理经验

11月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

恶性肿瘤的治疗已进入精准医学时代。近年来，抗体药物偶联物（ADC）作为靶向治疗新策略，为多个瘤种治疗带来了新希望。在关注前沿疗法带来的新疗效时，临床医生也需了解其独特的不良反应谱；而临床上长期存在的“老问题”——化疗不良反应管理，特别是肿瘤化疗引起的贫血也应引起重视。【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授，畅谈ADC治疗探索进展，传递肿瘤化疗相关性贫血等不良反应管理经验。

ADC药物新进展带来肿瘤治疗新机遇

刘云鹏教授：在恶性肿瘤的治疗中，晚期患者以药物治疗为主。随着分子生物学的进展，我们进入了精准医学时代，相继发现了诸多新靶点，诞生了多种靶向新药物，包括针对细胞表面抗原的单克隆抗体，以及针对细胞内靶分子信号转导的小分子酪氨酸激酶抑制剂等。

近年来，ADC类药物的研发取得了飞速进展。ADC药物是将高活性的化疗药物，通过连接子与大分子的单克隆抗体相偶联。其精妙之处在于，单克隆抗体如同“导弹”，可以特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的特定靶点，而化疗药则是“弹头”，负责发挥杀伤作用。这种设计使得既往缺乏特异性的细胞毒性药物，得以在肿瘤细胞内部或肿瘤微环境中精准释放，从而大大增强了杀伤的特异性。

以我们熟悉的乳腺癌HER2靶点为例，其治疗策略已从既往的单克隆抗体联合化疗方案，发展到如今的ADC药物。ADC药物将抗HER2抗体与细胞毒性分子相结合，使其在特异性上更强、安全性更高。这一模式的成功也已扩展到胃癌等领域。基于此模式，目前已涌现出许多新兴的靶点和ADC药物，例如针对胃癌的Claudin18.2、在多种肿瘤中均有表达的Trop-2、针对卵巢癌的NaPi2b以及具有广谱潜力的CD44v9等靶点及其靶向性新药物，备受领域关注。

未来，对于缺乏特异性驱动基因突变或传统化疗失败的患者，ADC药物有望提供新的解决方案。它们既可能作为高效的单药治疗方案，也可能与免疫治疗等联合使用，发挥更强大的协同作用。

精准时代下ADC不良反应特点与考量

刘云鹏教授：传统的化疗药物在肿瘤治疗领域已应用数十年。这类细胞毒性药物的主要作用机制是杀伤增殖旺盛的肿瘤细胞，但其缺点在于缺乏特异性。因此，它们在杀伤肿瘤的同时，也会对体内代谢增殖旺盛的正常组织细胞产生毒性，如不断更新的肠黏膜细胞、毛囊细胞和骨髓造血细胞。传统的抗肿瘤药物会对这些细胞产生明显的“副损伤”，临床上表现为恶心、呕吐、肠炎、腹泻以及骨髓抑制（包括白细胞减少、血小板减少和贫血）等。针对这些常见的不良反应，目前已有相对成熟且有效的应对措施，例如高效的止吐药（如5-羟色胺受体拮抗剂）以及多种促进造血的药物（如白细胞生长因子、促红细胞生成素）等。

ADC药物问世后，其作用机制决定了其高度的特异性。由于ADC药物通过特异性的单克隆抗体与靶点结合，理论上，其疗效应优于传统化疗，且不良反应更小。这是因为更多的药物被特异性地递送到肿瘤细胞中，集中在肿瘤组织周围，而非在血液中全身弥漫。

然而，这并不意味着ADC药物没有不良反应，因为它毕竟携带着细胞毒性药物。在循环过程中，部分药物可能在体内提前裂解；或在肿瘤组织周围释放后，一部分药物也可能重新循环入血，从而对人体产生相应的不良反应。ADC药物的不良反应有其特殊性。首先，它通过特异的连接子（Linker）实现抗体与药物的偶联，连接工艺的稳定性至关重要。如果连接不够稳定，药物在非靶向部位的过早释放便可能引发不良反应。其次，连接子本身在裂解过程中，其化学成分也可能对机体产生一定毒性，包括常见的骨髓抑制等。此外，某些ADC药物可能对特定组织具有相对的亲和性，进而引发特殊的毒副反应，例如进入肺部可能导致间质性肺炎，或与眼部组织结合导致眼部不良反应。

因此，从其携带的细胞毒性药物角度看，ADC药物未来应比传统化疗更安全。但鉴于其自身结构和作用特点，ADC药物仍伴随着一些特殊的不良反应。这要求我们：一方面，在技术上不断优化ADC药物，使其工艺更完善、质量更高；另一方面，对于其不可避免的、少数的毒副反应，临床上需给予高度重视，做到及早诊断与及时处理。通过这种方式，我们才能更大程度地提高其安全性，降低不良反应，使其发挥出更佳疗效。

重视肿瘤化疗相关性贫血，助力患者生存获益提升

刘云鹏教授：肿瘤治疗过程会伴随多种不良反应。目前，临床上对某些急性不良反应的处理已取得非常好的效果。例如，若患者出现恶心呕吐，我们必须及时控制，否则将妨碍下一次治疗的顺利进行。同样，当患者出现骨髓抑制导致的白细胞减少时，我们也需要使用升白细胞药物使其迅速恢复，以保障后续治疗的按时应用。

然而，也存在一些不良反应，其发生对单次用药的即时影响似乎没有那么紧急和严重，因此在临床实践中容易被忽视。例如，肿瘤治疗过程中出现的乏力、厌食，以及我们重点讨论的肿瘤相关性贫血。这一类不良反应通常在治疗过程中逐渐发生，程度由轻到重。此外，这些反应有时易与肿瘤本身的状态相混淆。换言之，肿瘤进展或肿瘤负荷本身也可能导致乏力、食欲不振和贫血。因此，临床医生往往容易忽略这些症状，倾向于将其归因于疾病进展，而非治疗相关因素。

但事实上，肿瘤患者在治疗过程中出现的贫血，多数属于肿瘤化疗相关性贫血。如前所述，骨髓是造血功能非常旺盛的器官，对化疗药物的反应极为敏感。在反复的化疗过程中，患者的骨髓功能会逐渐受到反复抑制，进而导致贫血。贫血患者会逐渐地出现乏力、心慌、气短等症状，生活质量随之显著下降。因此，临床上必须对肿瘤化疗相关性贫血给予高度重视。国内外均已发布了针对化疗相关性贫血的治疗指南，这充分说明该问题已受到全球范围的重视，并具备了明确的临床指引。

我们在治疗过程中应对患者进行密切监测。如果发现患者出现贫血，尤其是在治疗过程中逐渐发生，且其病情又处于相对稳定的控制状态，那么高度提示为化疗相关性贫血。在贫血的早期阶段，我们主要通过支持治疗进行干预，加强营养支持，或辅以部分中医药的升血治疗，以促进骨髓造血，保障抗肿瘤治疗的连续性。

然而，当患者贫血程度较重时，常规的支持治疗可能已不足以应对。此时，我们必须采用药物性治疗。对于红细胞重度降低的患者，我们需要使用特异性药物刺激红细胞增生，例如应用促红细胞生成素（EPO）。此外，新型的HIF-PHI（低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂），如罗沙司他这类口服药物，也能够通过刺激机体恢复造血功能，有效纠正贫血状态。

在使用这些造血药物的过程中，必须注意一个关键点：当造血功能快速恢复时，机体对造血原料（包括铁剂、维生素B12、叶酸等）的需求量也会随之增大。因此，我们必须同时给予充足的“造血养料”供给。否则，可能无法达到理想的纠正贫血的效果。

贫血所带来的系列症状，首先会导致患者生活质量的下降。更为严重的是，它可能使抗肿瘤治疗无法按照既定计划，足疗程、足剂量地完成，从而直接影响治疗疗效。其次，贫血本身对机体脏器功能亦有损害。包括大脑、心脏在内的重要器官，均需足量的血红蛋白携带氧气来维持功能。当贫血发生时，这些脏器功能会因缺氧而下降，同时也降低了患者对化疗“打击”的耐受能力。

综上所述，我们应对化疗相关性贫血给予高度重视。在肿瘤的长期治疗过程中，只有实施综合治疗，才能使患者获得最佳疗效。

刘云鹏

主任医师、二级教授、博士生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
主任医师、博士生导师；国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会胃癌专委会常委、化疗专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委、结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文70余篇
主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项
获得中国抗癌协会科技二等奖1项；辽宁省科技进步一、二等奖各1项
获得全国五一奖章；首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者；
市劳动模范、市创新型领军人才、第四届国之名医卓越建树奖

11月06日

刘阳

费县人民医院 | 胸部肿瘤科

感谢分享，获益良多。

11月06日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤综合治疗科

肿瘤患者在治疗过程中出现的贫血，多数属于肿瘤化疗相关性贫血。如前所述，骨髓是造血功能非常旺盛的器官，对化疗药物的反应极为敏感。在反复的化疗过程中，患者的骨髓功能会逐渐受到反复抑制，进而导致贫血。贫血患者会逐渐地出现乏力、心慌、气短等症状，生活质量随之显著下降。因此，临床上必须对肿瘤化疗相关性贫血给予