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2025 UISLM | 杨申淼教授：CLL个体化治疗时代的思辨——治疗模式选择与MRD指导治疗的临床价值

10月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年10月24日~26日，备受瞩目的第六届协和国际淋巴肿瘤研讨会在天津顺利举行。作为淋巴肿瘤领域的年度学术盛会，本次会议以“整合创新、聚力突破——推动淋巴肿瘤诊疗与研究高质量发展”为核心方向，汇聚全球顶尖专家、临床医师、科研人员及产业代表，通过多会场、多维度的学术交流，为领域发展注入新动能。为帮助大家更深入地理解慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗模式相关的最新进展，【肿瘤资讯】特邀北京大学人民医院杨申淼教授进行专业解读，详情如下。

杨申淼

北京大学血液病研究所主任医师、医学博士

北京大学血液病研究所主任医师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
主持相关研究，发表相关研究成果

抽丝剥茧，量体裁衣：CLL一线治疗新范式——长程与有限期治疗的精准抉择

杨申淼教授：近年来，随着BCL-2抑制剂维奈克拉与CD20单抗的相继问世，CLL的一线治疗策略引发了广泛的学术探讨，其中“BTK抑制剂（BTKi）长程治疗”与“有限期治疗”的辩论尤为引人瞩目。CLL有限期治疗理念的兴起，主要得益于维奈克拉这类具备深度清除肿瘤细胞能力的靶向药物的出现。CLL14研究为该治疗模式提供了关键的循证医学证据。研究证实，采用为期12个周期的维奈克拉联合6个周期的CD20单抗奥妥珠单抗治疗，能够在高龄、体弱的CLL患者中实现持久的疾病控制。基于其确切的疗效与良好的安全性，以维奈克拉为基础的有限期方案已在全球范围内获批用于初治及复发/难治性（R/R）CLL患者，成为一项成熟的治疗选择。

在中国，全口服的BTKi联合维奈克拉方案治疗CLL因其便捷性与潜在的依从性优势而备受临床医生期待。然而，目前维奈克拉在中国的适应症仅限于R/R CLL，其一线应用仍面临政策及医保报销的限制。因此，尽管学术界对此热议，但短期内将该方案广泛应用于CLL一线治疗仍面临挑战。

在不考虑经济因素的前提下，TP53基因状态是指导CLL一线治疗选择的主要生物标志物。因此，CLL临床决策需同时评估患者的TP53基因缺失与突变情况。现有证据表明，对于携带TP53基因异常（缺失或突变）的患者，BTKi长程治疗是更优的治疗选择。一项关于一代BTKi伊布替尼治疗CLL研究的10年随访研究数据显示，初治TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）可达81个月。相比之下，基于维奈克拉的有限期治疗方案，如维奈克拉联合奥妥珠单抗（VG方案），或在GLOW研究与CAPTIVATE研究中验证的一代BTKi联合维奈克拉（IV方案），在TP53异常患者中的疗效持续时间通常不足5年。因此，TP53基因状态可作为CLL患者有效的风险分层及指导治疗选择的工具。

除TP53基因状态外，患者的一般状况同样是治疗决策的重要考量因素。对于合并心脏疾病的患者，若条件允许，VG方案是理想的选择。对于存在肾功能不全或较高肿瘤溶解综合征（TLS）风险的CLL患者，BTKi单药长程治疗则更为稳妥，可有效规避潜在风险。在无特定心脏或出血禁忌的情况下，BTKi是CLL一线治疗中适用性较广的选择之一。

IGHV突变状态对不同治疗方案的疗效亦有影响。现有数据显示，在接受BTKi长程治疗后，IGHV突变型与未突变型CLL患者的预后无显著差异。然而，在有限期联合治疗中，IGHV未突变型患者的疗效持续时间相对较短。因此，为改善中高危患者的预后，研究者正积极探索改良的有限期治疗方案。例如，AMPLIFY研究探索了新一代BTKi阿可替尼、维奈克拉联合奥妥珠单抗的三药组合方案治疗CLL的疗效。结果显示，在IGHV未突变型患者中，相较于双药联合，为期12个月的三药联合治疗显著延长了其PFS。但值得注意的是，增加CD20单抗可能会对CLL患者管理提出更高要求。AMPLIFY研究的安全性数据提示，在COVID-19大流行期间，接受三药联合治疗的患者死于COVID-19的风险显著升高，接近于传统的FCR/BR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗/苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案。这提示临床医生在选择三药联合方案治疗CLL时需密切关注感染风险。

综上，期待维奈克拉等创新药物能在未来获得更多临床数据的支持，早日获得政府批准并纳入医保，从而赋予更多CLL患者选择最佳治疗方案的权利。

洞察微小，预见未来：MRD指导CLL治疗的临床价值与现实挑战

杨申淼教授：微小残留病（MRD）在CLL的治疗决策中扮演着日益重要的角色，但其临床应用场景较为特殊。CLL的MRD检测主要通过分析外周血或骨髓中的肿瘤细胞数量，通常将MRD水平低于10⁻⁴定义为MRD阴性。而流式细胞术是目前CLL临床上最常用且可及的MRD检测方法。

通过探索发现，MRD的临床价值与CLL治疗模式密切相关。在BTKi长程治疗中，MRD状态与CLL患者的PFS无明确关联。然而，在以化疗或维奈克拉为基础的、旨在深度清除肿瘤细胞的治疗方案中，达到MRD阴性与CLL患者更长的PFS密切相关。因此，当CLL患者的治疗目标是追求短程、深度缓解与长期获益时，MRD检测的意义便凸显出来。

尽管MRD的价值已获认可，但其在CLL临床实践中的应用仍面临诸多挑战。首先，不同临床研究采用的MRD检测方法及其敏感性存在差异，导致结果难以直接比较。其次，如何利用MRD状态指导CLL后续治疗尚无统一标准。例如，CAPTIVATE研究的MRD队列根据外周血和骨髓的MRD状态将患者分组，其中MRD阳性患者组继续接受双药联合治疗，另一组则接受BTKi长程治疗。两组的长期生存数据尚待分晓，但这代表了一种MRD指导下的治疗模式探索。此外，近期备受瞩目的FLAIR研究则展示了另一种MRD指导的CLL治疗策略。该研究中，MRD指导的CLL治疗方案取得了优于既往研究中一代BTKi长程治疗的PFS数据。然而，值得注意的是，该研究的治疗时长设计较为复杂。若CLL患者在1年时达到MRD阴性，则总用药时间将延长至2年，最长不超过6年。具体而言，IGHV突变型患者的中位用药时间为48个月，而IGHV未突变型患者为25个月。这与临床医生期望通过MRD简化CLL治疗的初衷相悖，反而可能延长治疗时间。

综上所述，如何优化MRD检测方法、统一判读标准，并基于MRD状态制定最优的治疗时长与方案组合，仍是CLL领域亟待解决的重要课题。

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

10月30日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

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10月30日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

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