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袁宇宁教授：泽布替尼联合方案为高危CLL/SLL患者点亮长期生存之光

10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见的B细胞恶性肿瘤，好发于老年人，传统化疗对于携带del(17p)或TP53异常等高危遗传学因素的CLL/SLL患者疗效欠佳。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与BCL-2抑制剂分别通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路和促进肿瘤细胞凋亡，单药应用已显著改善了CLL/SLL的预后。

为进一步追求更深度的疾病缓解并探索“有限疗程”的治疗模式，BTKi与BCL-2抑制剂的联合方案已成为当前CLL/SLL治疗领域重要的研究方向。在这一背景下，新一代BTKi泽布替尼因其对BTK靶点更高选择性、更强抑制效力及更佳安全性谱，被视为联合治疗的理想基石。基于此，SEQUOIA研究D组探讨了泽布替尼联合BCL-2抑制剂维奈克拉（ZV）方案在初治（TN）CLL/SLL患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR达99%，3年PFS率达88%：ZV方案一线治疗CLL/SLL疗效显著

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），其中D组纳入携带del(17p)和/或TP53异常、或TP53无异常的TN CLL/SLL患者。

入组患者自第1周期起接受泽布替尼治疗，剂量为160mg，每日两次；第4~28周期接受维奈克拉治疗，剂量逐步递增至400mg，每日一次。48周期治疗后，患者继续接受泽布替尼单药维持治疗，直至出现疾病进展（PD）、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或发生不可耐受的毒性反应。

该研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD和安全性。

2019年11月~2022年7月，研究共纳入114例TN CLL/SLL患者并接受ZV方案治疗，其中66例（58%）为TP53异常患者，另有1例患者的TP53结果缺失（表1）。

表1.SEQUOIA研究D组患者的基线特征

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该研究中位随访时间为31.2个月，意向性治疗（ITT）人群中位PFS未达到，24个月PFS率为92%（95%置信区间[CI]：85%~96%）（图1A）。在中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月时，TP53异常患者和TP53无异常患者24个月PFS率分别为94%（95%CI：85%~98%）和89%（95%CI：76%~95%）（图1B）。此外，TP53异常患者的36个月PFS率为88%（95%CI：75%~94%）。

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图1.SEQUOIA研究D组患者的PFS情况。(A)所有患者；(B)TP53异常及无异常的患者

ITT人群的ORR为97%，其中TP53异常患者的ORR为99%，TP53无异常患者的ORR为96%（图2）。55例（48%）患者达到完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），TP53异常患者和TP53无异常患者的CR/CRi率分别为47%和49%（图2）。在达到CR/CRi的患者中，64%的患者达到外周血uMRD（PB-uMRD）。

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图2.SEQUOIA研究D组患者的最佳ORR情况

ITT人群中，112例（98%）患者至少进行了一次外周血MRD评估。PB-uMRD率随治疗时间推移而增加，TP53异常患者和TP53无异常患者首次达到PB-uMRD的中位时间分别为19个月和11个月。在ITT人群中，67例（59%）患者在治疗期间的任意时间点达到了PB-uMRD，其中TP53异常患者和TP53无异常患者的最佳PB-uMRD率（患者至少达到一次PB-uMRD）分别为59%和60%（图3）。

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图3.SEQUOIA研究D组患者的最佳PB-uMRD率情况

该研究中ZV方案治疗TN CLL/SLL患者的安全性图谱与既往研究一致，未发现新的安全信号。研究中最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）、瘀伤（32%）和恶心（30%）；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）、腹泻（6%）和中性粒细胞计数减少（6%）。研究中未报告COVID-19相关死亡，仅1例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）。此外，ZV方案治疗的心脏毒性较低，未报告心脏相关死亡，房颤/房扑的发生率仅为3%，且均为低级别。

综上所述，泽布替尼联合维奈克拉方案在CLL/SLL患者的一线治疗中表现出显著的疗效和可控的安全性，且这一治疗获益不受患者是否合并TP53异常的影响。

专家点评

袁宇宁教授：CLL/SLL是惰性B细胞淋巴瘤的主要亚型，其治疗目标已从既往的疾病控制，逐步转变为追求更深度的临床缓解、更长的生存时间以及更优的生活质量。在此背景下，对于携带del(17p)/TP53异常的高危CLL/SLL患者，其治疗需求尚未得到满足。传统化疗在此类患者中的疗效有限，构成了临床实践中的主要挑战。

尽管BTKi或BCL-2抑制剂单药治疗已显著改善了CLL/SLL患者的预后，如何通过联合治疗策略在“有限疗程”内实现深度缓解，乃至达到“功能性治愈”，仍是该领域探索的重要方向。SEQUOIA研究D组的结果展现了ZV方案在TN CLL/SLL患者（包括TP53异常患者）中一线治疗的卓越潜力。

首先，该研究的疗效数据令人鼓舞。ITT人群的ORR达到97%，TP53异常患者亚组的ORR更是达到99%，为后续的深度缓解奠定了基础。同时，研究中近六成患者在治疗期间达到PB-uMRD，标志着这部分患者获得了深度的分子学缓解。虽然TP53异常患者达到PB-uMRD的中位时间相对较长，但其最佳PB-uMRD率与无异常组相当，再次证实了ZV方案对高危患者仍具备肿瘤深度清除能力。

此外，中位随访31个月时，该研究全人群的中位PFS尚未达到，且TP53异常高危亚组同样展现出持久的疗效——24个月PFS率为94%，36个月PFS率仍维持在88%的高位。这一数据证明，ZV方案有望为TP53异常的CLL/SLL患者提供长期、稳定的无病生存保障。

其次，在安全性方面，ZV方案的表现同样符合预期。尽管联合治疗常伴随毒性叠加风险，但该研究并未出现新的安全信号，整体安全性可控。尤其值得肯定的是，该研究房颤/房扑的发生率仅为3%，且均为低级别，体现了泽布替尼的安全性优势。此外，仅1例患者发生了TLS，也反映出ZV方案在临床风险管理中的良好安全性。

总而言之，SEQUOIA研究D组数据充分证实，以泽布替尼为基础的ZV方案，为TN CLL/SLL患者提供了一种高效、安全且具备有限疗程潜力的前沿治疗选择。未来，随着相关研究的持续深入与临床经验的积累，泽布替尼联合治疗策略有望为更广泛的患者带来更深层次、更持久的临床获益。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey