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袁宇宁教授：MRD指导下的泽布替尼联合方案，助力经治高危CLL患者实现深度缓解与长久生存

10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的惰性B细胞恶性肿瘤。近年来，随着靶向药物的广泛应用，CLL患者的预后得到显著改善。尽管如此，仍有部分患者最终发展为复发/难治性（R/R）CLL，尤其对于存在高危遗传学异常或既往接受过靶向药物治疗的患者，仍面临治疗选择有限和疾病进展风险高的临床困境。

为进一步提升R/R CLL的治疗效果，近年来以微小残留病（MRD）为指导的限时治疗策略受到广泛关注。该策略旨在通过不同作用机制药物的联合，实现快速且深度的疾病缓解，并依据MRD水平动态调整疗程，以期在有限治疗时间内达到持续缓解。

作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），泽布替尼凭借其高度靶点选择性及更优的安全性特征，为构建此类联合方案提供了良好的药理基础。基于此，CLL2-BZAG研究评估了基于微小残留病（MRD）指导的泽布替尼联合维奈克拉、奥妥珠单抗的限时三联方案在R/R CLL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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18个月PFS率96%：含泽布替尼限时三联疗法为经治CLL患者带来持续生存获益

CLL2-BZAG是一项正在进行的、由研究者发起的II期临床试验，共纳入42例既往接受过治疗且符合国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）治疗指征的CLL患者。

在诱导治疗阶段，对于存在肿瘤溶解综合征（TLS）高风险的CLL患者，研究者首先给予2个周期（每周期28天）可选的苯达莫司汀减瘤治疗。随后，所有入组患者依次接受奥妥珠单抗（第1周期第1/2、8、15日给药，后续每周期第1日给药，剂量为1000mg）、泽布替尼（第2周期开始，160mg每日两次口服）和维奈克拉（第3周期开始，经5周剂量递增方案治疗后，达到400mg每日一次口服），三药联合诱导治疗6个周期。该研究的诱导治疗阶段共计8个周期。

诱导治疗结束后，CLL患者进入维持治疗阶段（每周期84天），该阶段的治疗时间由MRD状态决定。具体而言，当CLL患者连续两次检测均达到外周血MRD阴性（<10^-4）水平后即可停药，最长治疗时间不超过24个月。研究主要终点是6个周期三联方案治疗后（即诱导治疗结束时）在外周血中达到uMRD的患者比例。

该研究最终纳入40例可进行疗效评估的患者，中位年龄为64岁，既往接受治疗的中位线数为1线。入组患者中，37.5%的患者存在TP53突变或缺失，77.5%的患者为免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变。值得注意的是，45%的患者既往接受过BTKi治疗，17.5%的患者既往接受过维奈克拉治疗，其中12.5%的患者同时接受过这两类药物治疗。总体而言，50%的患者既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗。

中位随访21.5个月，40例CLL/SLL患者均达到最终的疗效评估节点。研究结果显示，在完成6个周期的三联方案诱导治疗后，所有患者均获得缓解，总缓解率（ORR）达到100%。其中，21例（52.5%）CLL患者在外周血中实现了uMRD。

随着治疗的持续，CLL患者的缓解程度不断加深，在第一个维持治疗周期后MRD阳性率从47.5%降至23.5%，第二个维持治疗周期后进一步降至12.5%。在整个研究期间，所有患者的最佳uMRD率（即在任何时间点达到uMRD）高达85%。既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者以及携带TP53异常的患者，同样获得了80%的最佳uMRD率（图1）。

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图1.入组患者的外周血uMRD率

生存数据显示，中位无进展生存期（PFS）为29.1个月，研究者估计的18个月PFS率为96%（图2A）。各关键亚组，包括既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者（90%）、伴有TP53异常的患者（100%）及接受过（92.9%）和未接受过（100%）苯达莫司汀减瘤治疗的患者，研究者估计的18个月PFS率相似；中位总生存期（OS）未达到，研究者估计的18个月OS率为96.8%（图2B）。截至末次随访时，仅有2例患者出现疾病进展，且无需启动后续CLL治疗。

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图2.入组患者的PFS（A）和OS（B）情况

在安全性方面，该三联方案的耐受性良好，未观察到非预期的毒性事件。研究中最常见的不良事件（AE）包括COVID-19、腹泻、输液相关反应、血小板减少症、恶心、疲劳和中性粒细胞减少症；最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症、COVID-19、血小板减少症和肺炎。该研究报告了2起死亡病例，均与COVID-19相关。

此外，研究者对比了在CLL患者中，基于多参数流式细胞术的MRD检测与基于液滴数字PCR（ddPCR）的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，两者结果的一致性情况。在281份样本中，两检测技术的结果一致性为87.2%。而在36份结果不一致的样本中，63.9%的样本表现在流式细胞术检测提示uMRD的情况下，特异性ctDNA仍为阳性。此外，研究期间未检测到已知的BTK或BCL2耐药突变的出现。

综上所述，这种基于MRD指导的、包含泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗的限时三联疗法，在经治的、携带高危遗传因素的R/R CLL患者中，展现出显著的疗效。

专家点评

袁宇宁教授：随着靶向药物的广泛应用，CLL的临床治疗已步入追求深度缓解与限时治疗并重的新阶段。尽管CLL治疗目标不断提高，对于经治患者，特别是既往暴露于BTKi或BCL-2抑制剂、或伴有TP53异常等高危遗传因素者，现有疗法仍难以帮助其实现这一目标，表现为治疗选择有限、疾病进展风险较高，构成当前临床实践中的主要难点。在此背景下，以MRD为指导的限时治疗策略，为实现CLL的治疗目标提供了新思路。

CLL2-BZAG研究正是基于这一理念开展的重要探索。该研究采用泽布替尼联合维奈克拉、奥妥珠单抗的限时三联方案，其设计兼具科学性与临床实用性。奥妥珠单抗可增强免疫清除作用，泽布替尼能强效抑制B细胞受体（BCR）信号通路，而维奈克拉则促进肿瘤细胞凋亡，三者协同有望实现快速、深度的疾病控制。更值得关注的是，该方案以连续两次外周血uMRD阴性作为停药标准，旨在探索经治CLL患者的限时治疗路径。

在疗效方面，该研究结果令人鼓舞。研究中，所有可评估疗效的患者均获得缓解，ORR达到100%。同时，随着治疗时间的延长，患者缓解深度持续增加，最佳uMRD率高达85%。尤为重要的是，在既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者亚组中，最佳uMRD率达到80%，证实该三联方案能够有效克服既往靶向药物暴露可能带来的耐药影响，为经治CLL患者提供了有效的治疗选择。

生存数据分析进一步证实了该三联方案在CLL治疗中的长期疗效价值。中位随访21.5个月时，全组患者中位PFS达29.1个月，18个月PFS率高达96%。在TP53异常、既往接受过BTKi/维奈克拉治疗等各高危亚组中，均观察到一致的生存获益，提示该方案在不同高危亚组中均显示出持久的疗效。

在安全性方面，该三联方案在治疗期间未出现新的安全性信号，整体耐受性良好。最常见AE与各药物已知的安全性特征一致，且多为1~2级，临床可经对症处理实现有效管理。这一安全性表现为该方案在经治CLL患者中的长期应用提供了重要保障。

综上所述，CLL2-BZAG研究表明，以泽布替尼为基础的三联方案在经治CLL患者中展现出卓越的疗效和可控的安全性，以MRD指导的限时治疗策略为实现深度缓解和限时治疗提供了可行路径。随着检测技术的完善与个体化治疗理念的深化，该模式有望进一步改变经治CLL的治疗格局，为更多患者带来长期生存获益与生活质量提升。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey