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袁宇宁教授：泽布替尼作为CLL/SLL一线治疗方案，助力患者实现持久疾病控制

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成熟B淋巴细胞恶性增殖所致的一种常见血液系统肿瘤，其临床进程与治疗反应呈现显著异质性。在传统治疗模式中，以苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）为代表的化学免疫治疗方案，构成了CLL/SLL患者的主要治疗策略。然而，该方案长期治疗引发的毒性累积问题制约了其临床应用价值。

随着精准医疗理念的深化，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）通过特异性阻断B细胞受体（BCR）信号通路，为CLL/SLL的治疗模式带来重大变革。新一代BTKi泽布替尼通过分子结构优化，实现了对BTK靶点更高选择性的抑制，在保持疗效优势的同时展现出更优的安全性特征，为CLL/SLL的长期疾病管理提供了新的治疗选择。SEQUOIA研究旨在头对头对比泽布替尼与BR方案治疗初治（TN）CLL/SLL患者的疗效和安全性。近期，研究者公布了该研究5年的随访数据^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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5年PFS率75.8%！泽布替尼单药治疗CLL/SLL疗效优越

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），纳入年龄≥65岁或18岁~64岁伴合并症、至少符合国际CLL工作组制定的一项治疗指征、不携带del(17p)的TN CLL/SLL患者。入组患者按1:1比例随机分配至两组，一组患者接受泽布替尼口服治疗（160mg，每日2次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；另一组患者接受BR方案静脉治疗6个周期（28天为一个治疗周期）。

该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括完全缓解（CR）、伴不完全血液学恢复的完全缓解(CRi)、总缓解率（ORR）以及总生存期（OS）。

截至2024年4月30日，该研究共纳入479例CLL/SLL患者，其中241例患者分配至泽布替尼组，238例患者分配至BR组。两组患者的基线特征相似。

中位随访61.2个月，泽布替尼组患者中位PFS未达到，BR组中位PFS为44.1个月（风险比[HR]0.29，95%CI 0.21~0.40，P＜0.0001）。泽布替尼组和BR组研究者估计的60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。（图1）

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图1.总体人群的PFS情况

在携带IGHV基因突变的患者中，泽布替尼治疗组患者PFS获益更多（HR 0.40，95%CI 0.23~0.69，P=0.0003）。在IGHV基因未突变患者中，泽布替尼组中位PFS未达到，BR组的中位PFS为33.6个月（HR 0.21，95%CI 0.14~0.33，P<0.0001）（图2）。

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图2.IGHV基因突变或未突变患者的PFS情况

在调整COVID-19的影响后，泽布替尼组和BR组研究者估计的54个月PFS率分别为83.2%和45.2%，60个月PFS率分别为78.7%和40.6%。（图3）

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图3.经COVID-19调整后的总体人群的PFS情况

泽布替尼组和BR组研究者评估的CR/CRi率分别为20.7%和23.5%，ORR分别为97.5%和88.7%。泽布替尼组和BR组中位OS（HR 0.89，95%CI 0.55~1.43，P=0.3090）均未达到，研究者估计的60个月OS率分别为85.8%和85.0%（图4）。

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图4.总体人群的OS情况

在调整COVID-19影响后，泽布替尼组和BR组研究者估计的54个月OS率分别为91.3%和87.8%，60个月OS率分别为89.4%和86.8%（图5）。

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图5.经COVID-19调整后的总体人群的OS情况

泽布替尼组和BR组分别有30例（12.4%）患者和98例（41.2%）患者出现疾病进展。BR组59例（24.8%）患者在疾病进展后交叉至泽布替尼组接受治疗。

两组均有34例患者死亡，不良事件（AE）是导致患者死亡的最常见的原因（泽布替尼组23例[9.6%]，BR组25例[11.0%]）。其中，COVID-19、COVID-19肺炎和肺炎是研究中最常见的导致患者死亡的AE。

安全性分析结果显示，大多数CLL/SLL患者发生≥1次治疗相关AE（泽布替尼组：95.4%；BR：94.3%）或≥3级AE（泽布替尼组：67.9%；BR组：74.4%）。泽布替尼组和BR组在治疗期间/治疗后出现的AE包括：任何级别感染（79.6% vs 65.6%）、出血（52.1% vs 13.2%）、高血压（22.9% vs 13.7%）、中性粒细胞减少（17.1% vs 56.8%）、贫血（9.6% vs 21.1%）、血小板减少（7.1% vs 18.5%）和房颤/房扑（7.1% vs 3.5%）；≥3级AE包括感染（30.0% vs 22.5%）、中性粒细胞减少（12.5% vs 51.1%）、出血（7.5% vs 1.8%）、血小板减少（2.5% vs 8.4%）和贫血（0.8% vs 2.6%）（图6）。

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图6.治疗中/治疗后出现的AE随时间变化的情况

综上所述，与BR方案相比，泽布替尼在不携带del(17p)的TN CLL/SLL患者中展现出更显著的PFS获益，且在中位随访61.2个月内耐受性良好。SEQUOIA研究长期随访数据，为泽布替尼用于CLL/SLL患者一线治疗提供进一步循证证据。

专家点评

袁宇宁教授：CLL/SLL具有高度异质性，不同CLL/SLL患者的临床进程及治疗反应存在显著差异，这为临床管理带来严峻挑战。在CLL/SLL的治疗演进历程中，化学免疫治疗曾占据主导地位。其中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案作为经典治疗方案，在CLL/SLL患者中展现出良好的疗效。然而，随着对CLL/SLL认识的深入，该方案在伴有高危遗传学异常患者中的局限性逐渐显现，包括疗效欠佳及长期治疗毒性累积等问题，促使临床寻求更优化的治疗策略。

近年来，靶向治疗的突破为CLL/SLL患者带来了新的希望。BTKi通过精准阻断BCR信号通路，显著改变了CLL/SLL的治疗格局。其中，新一代BTKi泽布替尼凭借其优化的分子结构，在靶点选择性方面展现出显著优势，为CLL/SLL提供了新的治疗选择。基于此，III期SEQUOIA研究旨在评估泽布替尼与BR方案在不携带del(17p)的TN CLL/SLL患者中的疗效与安全性。

该研究的疗效分析结果显示，中位随访61.2个月，泽布替尼组的中位PFS尚未达到，而BR组的中位PFS为44.1个月，HR为0.29，提示泽布替尼用于初治CLL/SLL患者可显著降低患者疾病进展风险。特别值得关注的是，泽布替尼组60个月PFS率达到75.8%，较BR组的40.1%绝对获益达35.7%，充分体现了泽布替尼持久的疾病控制能力。

进一步分析显示，在IGHV未突变的高危患者亚组中，泽布替尼治疗组的中位PFS未达到，显著优于BR组的33.6个月（HR=0.21）；而在IGHV突变患者中，经泽布替尼治疗患者的PFS同样获得显著改善（HR=0.40）。这表明泽布替尼在携带高危遗传因素的CLL/SLL患者中同样能带来显著临床获益，突破了传统治疗模式下的疗效局限。

安全性分析表明，泽布替尼耐受性良好。与BR方案相比，泽布替尼治疗患者骨髓抑制发生率显著降低，其中≥3级中性粒细胞减少发生率仅为12.5%，远低于BR组的51.1%。在贫血和血小板减少等血液学毒性方面，泽布替尼也展现出显著优势。虽然泽布替尼组任何级别的感染和出血事件发生率较高，但其≥3级AE的发生率与BR组相当，且房颤/房扑等特殊AE的发生特征与同类药物安全性谱一致。这些安全性数据为泽布替尼在CLL/SLL患者中的长期应用，特别是高龄或伴有合并症人群的治疗提供了重要循证支持。

总而言之，SEQUOIA研究5年随访数据证实，与BR方案相比，泽布替尼在TN CLL/SLL患者中展现出更优异的PFS获益和良好的安全性特征。这些证据充分支持泽布替尼作为CLL/SLL一线治疗的重要选择。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Shadman M, Munir T, Robak T, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 43, 780-787(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey