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特立妥单抗D30评估无效？23%患者可“延迟”反应，D30淋巴细胞计数成关键

10月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在多发性骨髓瘤（MM）中，以特立妥单抗（Teclistamab）为代表的双特异性抗体（双抗）治疗在D30（第30天）评估时常面临“无效”的困境，临床医生亟需决策是否继续治疗。近日，《美国血液学杂志》（AJH）发表的一项真实世界研究^[1]，分析了D30未获缓解的患者。研究发现，23%的患者在D90（第90天）出现“延迟反应”，且其无进展生存期（PFS）与D30早期反应者相当。研究提出了一个实用的决策框架：D30达“微小缓解”（MR）的患者应继续治疗（87%后续反应）；D30为“疾病进展”（PD）的患者应停止（1%后续反应）；而D30“疾病稳定”（SD）的患者，其D30绝对淋巴细胞计数（ALC）是重要预测指标。

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双抗治疗的“D30决策困境”

BCMA x CD3双特异性抗体特立妥单抗（Teclistamab）是首个获批用于RRMM的该类药物。特立妥单抗于2024年6月获NMPA批准上市，用于既往至少接受过三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。在关键临床试验中，双抗的起效中位时间约为1个月^[1-3]，因此D30（即第二个周期的开始）成为了首个评估疗效的关键节点。

随之而来的是临床实践中的困境：如果患者在D30未达到至少“部分缓解”（PR），是否应继续治疗？
继续治疗，患者可能面临T细胞耗竭、高危感染风险、时间毒性以及高昂的医疗成本^[4-7]。但过早停止治疗，又可能错失了反应起效较慢的患者。此前，缺乏数据指导临床医生预测D30无效的患者后续转为有效的可能性。

真实世界数据：解析延迟反应的临床特征

为探究这一问题，近日《美国血液学杂志》（AJH）发表了一项来自美国MM免疫治疗联盟（United States MM Immunotherapy Consortium）的大型真实世界（RW）研究^[1]。

该研究对已发表的真实世界数据进行了二次分析^[8]，重点关注了351名接受特立妥单抗治疗的患者中，在D30未达到PR的193名患者（D30 MR、SD或PD）。研究团队比较了后续在D90（第90天）转为有效的“延迟反应组”（n=45）与“持续无效/死亡组”（n=148）的临床特征。

关键发现一：“延迟反应”现象并不罕见，且PFS获益与早期反应者相当

研究的首个重要发现是，在193名D30未达PR的患者中，有23%（n=45）在继续使用特立妥单抗后，于D90实现了延迟反应。

更令人瞩目的是，这些“延迟反应者”的PFS获益未受影响。经D90界标分析（Landmark Analysis）显示，“延迟反应者”的中位PFS为16.8个月，而“早期反应者”（D30即达PR）的中位PFS为15.2个月，两者并无统计学差异（HR 1.06; 95% CI 0.61-1.85; p=0.83）（图1）。

图1 | 基于反应动力学的PFS。延迟反应患者（D30未反应后D90反应）的中位PFS为16.8个月（95% CI 13.3–17.6个月）。早期反应患者（即D30反应患者，这部分患者被排除在D30未反应者分析之外）的中位PFS为15.2个月（95% CI 13.7–16.1个月）。相应的风险比（HR）为1.06（95% CI 0.61–1.85），p = 0.83。

这一发现有力提示，对于筛选出的特定D30无效患者，坚持治疗是值得的，仍可能获得与早期反应者相当的缓解深度。

关键发现二：一个实用的D30决策框架——基于MR/PD状态和ALC

那么，如何筛选出这部分值得继续治疗的患者？研究通过logistic回归分析，确定了两个最强的独立预测因子，并据此提出了一个清晰的决策框架。该框架主要依据D30的缓解深度：

对于D30 达“微小缓解 (MR)”（n=23）的患者，研究强烈建议继续治疗，该组患者后续转为PR的概率极高，达到了87%（20/23）。与此相反，对于D30 呈“疾病进展 (PD)”（n=104）的患者，研究建议停止治疗，因为其后续获得缓解的概率极低，仅有1%（1/104）。

而对于处于关键决策节点的D30“疾病稳定 (SD)”（n=66）群体，研究发现D30的绝对淋巴细胞计数（ALC）是预测后续疗效的关键指标（以0.5 x 10³/µL为界）。其中，D30 SD 且 ALC ≥ 0.5（无淋巴细胞减少）的患者，后续反应率为 54%（14/26）；而D30 SD 且 ALC < 0.5（淋巴细胞减少）的患者，后续反应率则降至 25%（10/40）。

这项研究首次为双抗治疗中“D30无效”这一常见且棘手的临床问题提供了循证依据。

研究的核心结论是，近四分之一的D30无效患者（主要是MR和SD患者）仍能从后续治疗中益，且PFS不劣于早期反应者。研究提出的“两步决策法”（先看D30缓解深度，再看D30 ALC）具有极高的临床可操作性。

值得注意的是，D30 ALC（而非基线ALC）作为预测延迟反应的独立因素，其意义重大。研究者指出，在缺乏复杂T细胞功能检测的真实世界中，D30 ALC可以作为一个简单、易得的“T细胞健康状态（T-cell fitness）”的替代生物标志物^[1]。

编者按：从“临床直觉”到“循证决策”

这项真实世界研究为骨髓瘤双抗治疗领域提供了重要的实践指导。该研究直面了临床医生在D30评估时，面临的在“停止治疗”与“继续观察”间的决策困境，并首次提供了数据驱动的决策框架，让T细胞导向治疗的决策从“临床直觉”迈向了“循证决策”。

首先，该研究清晰界定了不同“无效”状态的价值。 研究明确指出“MR”和“PD”的预后价值具有显著差异：MR是高概率转化群体（87%），而PD则是低缓解概率群体（1%）。这提示临床医生在D30评估时，应更精细地划分“无效”的层次，而非简单地将其归为一类。

其次，该研究凸显了“T细胞健康状态”的核心地位。 对于D30 SD的“摇摆”患者，D30 ALC成为了关键的区分指标。这与本专栏上一篇《白血病》杂志的研究^[9]的发现（点击跳转）遥相呼应。前一篇研究从机制层面探讨了T细胞的“质”（如T1亚群、TIM3/GAL9耗竭通路）对CAR-T疗效的影响；而本篇研究则从临床实践角度，证实了T细胞的“量”（D30 ALC）对双抗疗效的预测价值。两者共同指向一个结论：T细胞的健康状态（无论是“质”还是“量”）是所有T细胞导向疗法（包括双抗）取得成功的基石。

最后，该研究为“T细胞导向疗法”的序列和联合治疗提供了新思路。 D30 ALC低（<0.5）的SD患者，其后续反应率仅25%，这是否提示其T细胞功能已近衰竭？研究者提出，未来或可针对这部分患者在D30时联合Pomalidomide等T细胞优化剂以改善T细胞健康，或及时更换其他非T细胞依赖的疗法。这再次强调了在免疫治疗的全程管理中，动态监测和保护T细胞潜能的重要性。

参考文献

[1] Banerjee R, Kaur G, Razzo BM, et al. Predictors of Delayed Responses to Teclistamab in Multiple Myeloma After Initial Non-Response. Am J Hematol. Published online October 3, 2025. doi: 10.1002/ajh.70108.
[2] Moreau P, Garfall AL, van de Donk N, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505.
[3] Lesokhin AM, Tomasson MH, Arnulf B, et al. Elranatamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Phase 2 MagnetisMM-3 Trial Results. Nat Med. 2023;29(9):2259-2267.
[4] Duffy AM, Goenka I, Azeem MI, et al. Early CD4+ T-Cell Proliferative Burst and Chronic T-Cell Engagement Impact Myeloma Outcomes Following T-Cell Engager Therapy. J Clin Invest. 2025;135(19):e192927.
[5] Ludwig H, Munshi NC, Terpos E, et al. Proposal for Harmonizing the Reporting of Infections During Treatment With Bispecific Antibodies in Multiple Myeloma. Blood Adv. 2024;8(18):4979-4982.
[6] Banerjee R, Biru Y, Cole CE, Faiman B, Midha S, Ailawadhi S. Disparities in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Recommendations From an Interprofessional Consensus Panel. Blood Cancer J. 2024;14(1):149.
[7] Banerjee R, Mohan M, Rejeski K, et al. IVIG Prophylaxis Should Be Initiated Following Bispecific Antibody Therapy in Multiple Myeloma Regardless of IgG Levels. Blood Adv. 2025;9(18):4720-4726.
[8] Razzo BM, Midha S, Portuguese AJ, et al. Real-World Experience With Teclistamab for Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma From the U.S. Myeloma Immunotherapy Consortium. Blood Cancer Discov. Published online July 09, 2025.
[9] Frede J, Poller JC, Shi K, et al. The endogenous T cell landscape is reshaped by CAR-T cell therapy and predicts treatment response in multiple myeloma. Leukemia. Published online September 19, 2025. doi: 10.1038/s41375-025-02766-5.

责任编辑：Ashelin
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10月26日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

该研究为“T细胞导向疗法”的序列和联合治疗提供了新思路。 D30 ALC低（<0.5）的SD患者，其后续反应率仅25%，这是否提示其T细胞功能已近衰竭？研究者提出，未来或可针对这部分患者在D30时联合Pomalidomide等T细胞优化剂以改善T细胞健康，或及时更换其他非T细胞依赖的疗法。这再次强调了在免疫治疗的全程管理中，动态监测和保护T细胞潜能的重要性。