首页 > 文章详情

袁宇宁教授：从循证到实践——泽布替尼为CLL/SLL一线治疗提供优选策略

10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为一种异质性的B细胞肿瘤，其临床进程与治疗反应差异显著。传统上，以BR方案为代表的化学免疫疗法是初治患者的标准选择之一，但其长期应用所带来的毒性累积限制了临床获益。

在靶向治疗时代，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）通过精准干预BCR信号通路，重塑了CLL/SLL的治疗格局。作为新一代BTKi，泽布替尼凭借其优化的分子结构，实现了更高的靶点选择性，在保障卓越疗效的同时兼具更佳的安全耐受性，为患者长期管理提供了新选择。III期SEQUOIA研究直接对比了泽布替尼与BR方案在无del(17p)初治CLL/SLL患者中的表现，其5年随访数据的公布^[1]为临床决策提供了关键证据。为此，【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授对研究结果进行深度解读。

图1.png

5年PFS率75.8%！泽布替尼单药治疗CLL/SLL疗效优越

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），纳入年龄≥65岁或18岁~64岁伴合并症、至少符合国际CLL工作组制定的一项治疗指征、不携带del(17p)的TN CLL/SLL患者。入组患者按1:1比例随机分配至两组，一组患者接受泽布替尼口服治疗（160mg，每日2次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；另一组患者接受BR方案静脉治疗6个周期（28天为一个治疗周期）。

该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括完全缓解（CR）、伴不完全血液学恢复的完全缓解(CRi)、总缓解率（ORR）以及总生存期（OS）。

截至2024年4月30日，该研究共纳入479例CLL/SLL患者，其中241例患者分配至泽布替尼组，238例患者分配至BR组。两组患者的基线特征相似。

中位随访61.2个月，泽布替尼组患者中位PFS未达到，BR组中位PFS为44.1个月（风险比[HR]0.29，95%CI 0.21~0.40，P＜0.0001）。泽布替尼组和BR组研究者估计的60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。（图1）

图2.png

图1.总体人群的PFS情况

在携带IGHV基因突变的患者中，泽布替尼治疗组患者PFS获益更多（HR 0.40，95%CI 0.23~0.69，P=0.0003）。在IGHV基因未突变患者中，泽布替尼组中位PFS未达到，BR组的中位PFS为33.6个月（HR 0.21，95%CI 0.14~0.33，P<0.0001）（图2）。

图3.png

图2.IGHV基因突变或未突变患者的PFS情况

在调整COVID-19的影响后，泽布替尼组和BR组研究者估计的54个月PFS率分别为83.2%和45.2%，60个月PFS率分别为78.7%和40.6%。（图3）

图4.png

图3.经COVID-19调整后的总体人群的PFS情况

泽布替尼组和BR组研究者评估的CR/CRi率分别为20.7%和23.5%，ORR分别为97.5%和88.7%。泽布替尼组和BR组中位OS（HR 0.89，95%CI 0.55~1.43，P=0.3090）均未达到，研究者估计的60个月OS率分别为85.8%和85.0%（图4）。

图5.png

图4.总体人群的OS情况

在调整COVID-19影响后，泽布替尼组和BR组研究者估计的54个月OS率分别为91.3%和87.8%，60个月OS率分别为89.4%和86.8%（图5）。

图6.png

图5.经COVID-19调整后的总体人群的OS情况

泽布替尼组和BR组分别有30例（12.4%）患者和98例（41.2%）患者出现疾病进展。BR组59例（24.8%）患者在疾病进展后交叉至泽布替尼组接受治疗。

两组均有34例患者死亡，不良事件（AE）是导致患者死亡的最常见的原因（泽布替尼组23例[9.6%]，BR组25例[11.0%]）。其中，COVID-19、COVID-19肺炎和肺炎是研究中最常见的导致患者死亡的AE。

安全性分析结果显示，大多数CLL/SLL患者发生≥1次治疗相关AE（泽布替尼组：95.4%；BR：94.3%）或≥3级AE（泽布替尼组：67.9%；BR组：74.4%）。泽布替尼组和BR组在治疗期间/治疗后出现的AE包括：任何级别感染（79.6% vs 65.6%）、出血（52.1% vs 13.2%）、高血压（22.9% vs 13.7%）、中性粒细胞减少（17.1% vs 56.8%）、贫血（9.6% vs 21.1%）、血小板减少（7.1% vs 18.5%）和房颤/房扑（7.1% vs 3.5%）；≥3级AE包括感染（30.0% vs 22.5%）、中性粒细胞减少（12.5% vs 51.1%）、出血（7.5% vs 1.8%）、血小板减少（2.5% vs 8.4%）和贫血（0.8% vs 2.6%）（图6）。

图7.png

图6.治疗中/治疗后出现的AE随时间变化的情况

综上所述，与BR方案相比，泽布替尼在不携带del(17p)的TN CLL/SLL患者中展现出更显著的PFS获益，且在中位随访61.2个月内耐受性良好。SEQUOIA研究长期随访数据，为泽布替尼用于CLL/SLL患者一线治疗提供进一步循证证据。

专家点评

袁宇宁教授：CLL/SLL疾病异质性高，患者临床转归与治疗反应不一，对临床管理构成持续挑战。回顾治疗发展史，化学免疫治疗曾是核心方案。经典的BR方案虽展现出确切的疗效，但随着实践深入，其在伴高危遗传学异常患者中的局限性日益凸显，如疗效不足及长期毒性叠加等问题，驱动着治疗策略的持续优化与迭代。

近年来，靶向药物的突破为CLL/SLL治疗注入了新活力。BTKi通过精确阻断BCR信号通路，深刻改变了治疗范式。泽布替尼作为新一代BTKi，其分子结构经过优化，靶点选择性更高，为此类患者提供了前景广阔的新选项。旨在评估泽布替尼对比BR方案用于无del(17p)初治CLL/SLL患者的III期SEQUOIA研究应运而生。

疗效数据显示，中位随访61.2个月后，泽布替尼组中位无进展生存期（PFS）仍未达到，显著优于BR组的44.1个月，风险比（HR）为0.29，表明泽布替尼可大幅降低疾病进展风险。尤为突出的是，泽布替尼组5年PFS率高达75.8%，相较于BR组的40.1%，绝对获益提升35.7%，充分印证了其强大的长期疾病控制能力。

亚组分析进一步巩固了其疗效优势。在IGHV未突变的高危患者中，泽布替尼组中位PFS未达到，对比BR组的33.6个月优势显著（HR=0.21）；在IGHV突变患者中，PFS同样观察到显著改善（HR=0.40）。这证实了泽布替尼能够为不同遗传背景，尤其是高危患者带来显著临床获益，突破了传统化疗免疫疗法的疗效瓶颈。

在安全性方面，泽布替尼表现出良好的耐受性。相较于BR方案，其骨髓抑制事件显著减少，≥3级中性粒细胞减少发生率（12.5%）远低于BR组（51.1%），在贫血和血小板减少方面亦具优势。尽管泽布替尼组任何级别的感染和出血报告更多，但≥3级不良事件发生率与BR组相当，房颤/房扑等特殊关注事件的发生率与同类药物已知安全谱一致。这些数据为泽布替尼，尤其是在高龄或合并症患者中的长期管理提供了坚实的循证依据。

综上所述，SEQUOIA研究5年数据坚实表明，相较于BR方案，泽布替尼为初治CLL/SLL患者带来了更卓越的无进展生存获益与良好的安全耐受性。这一高级别证据有力支持泽布替尼成为CLL/SLL一线治疗的优选策略。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Shadman M, Munir T, Robak T, et al. Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 43, 780-787(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey