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2025 ESMO丨儿童NTRK融合原发性中枢神经系统肿瘤长期获益：拉罗替尼实现持久缓解与良好生存

10月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素之一，在原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤中亦有明确检出。数据显示，NTRK融合在儿童高级别胶质瘤（HGG）和低级别胶质瘤（LGG）中的发生率分别达6.2%和1.6%。拉罗替尼（Larotrectinib）作为全球首个高选择性、具中枢神经系统穿透能力的TRK抑制剂，已获批用于治疗携带NTRK融合的成人及儿童实体瘤患者。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了拉罗替尼在NTRK融合原发性CNS肿瘤患者中的最新长期随访数据，涵盖儿童与成人人群，全面评估其疗效、安全性及“等待观察”策略的可行性。本期，我们特邀中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心高怡瑾教授，围绕该研究进行专业解读。

张翼鷟

中山大学肿瘤防治中心教授，主任医师，博士生导师, 博士后合作导师

儿童肿瘤科主任，神经母细胞瘤首席专家
华南肿瘤学国家重点实验室 PI，中山大学肿瘤防治中心学术委员会委员
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会副主任委员
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会实体肿瘤内科专委会主任委员
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会副主任委员
中国医师协会儿科分会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会儿童肿瘤专委会常委
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟常委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长
《中国小儿血液与肿瘤杂志》副总编辑
广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会候任主委
广东省精准医学应用学会儿童肿瘤分会主任委员

高怡瑾

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心肿瘤科主任

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委会副主任委员（8^th, 9^th)
中华医学会儿科学分会（18^th 19^th) 肿瘤学组副组长
上海市抗癌协会儿童肿瘤专业委员会主任委员
擅长领域：淋巴瘤和组织细胞疾病，并负责各种实体肿瘤（包括神经肿瘤）治疗
先后在香港中文大学威尔斯亲王医院、奥地利Tyrolean肿瘤研究所、美国MD Anderson肿瘤中心、美国Common Wealth University Virginia和美国St. Jude儿童研究院访学；并于2018年4 - 2019年4月在美国Cincinnati Children‘s Hospital Medical Center肿瘤血液病研究所 (CBDI)工作一年

研究速递

【研究名称】

拉罗替尼在TRK融合原发性CNS肿瘤中的长期疗效和安全性：一项更新分析^[1]。

【研究背景】

拉罗替尼（Larotrectinib）是一种高选择性TRK抑制剂，已获批用于治疗携带NTRK基因融合的泛瘤种癌症。本文报告了拉罗替尼在成人和儿童NTRK融合原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤患者中的长期疗效与安全性数据。

【研究方法】

纳入两项拉罗替尼临床试验（NCT02637687 [SCOUT] 和 NCT02576431 [NAVIGATE]）中确诊为NTRK融合原发性CNS肿瘤的患者。疗效评估由独立审查委员会根据神经肿瘤疗效评估标准（RANO）进行。SCOUT研究允许无治疗期间疾病进展的患者暂停拉罗替尼治疗，进入“等待观察”（wait-and-see）阶段；但高级别胶质瘤（HGG）患者必须达到病理学完全缓解方可停药。数据截止日期为2024年7月20日（图1）。

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图1. 研究设计

【研究结果】

基线数据

截至数据截止日，共纳入60例患者：中位9岁（0–79岁），儿童43例（72%），成人17例（28%）。肿瘤组织学类型包括：高级别胶质瘤（HGG，n=36）、低级别胶质瘤（LGG，n=16）及其他类型（n=8），17例患者病灶不可测量。NTRK融合类型： NTRK1/2/3分别为14例（23%）/ 39例（65%）/ 7例（12%）。既往治疗：73%接受过系统治疗，73%接受过手术，50%接受过放疗；27%为初始系统治疗患者（图2）。

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图2. 患者基线

疗效数据

总体客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解情况及24周疾病控制率（DCR）：所有患者（N=60），ORR 为35%，DCR为63%。儿童患者（N=43）ORR 为47%，CR为12%，24周DCR为79%；基线时有可测量病灶的30例儿童患者的ORR为67%，CR为17%，24周DCR为77%。

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图3. 疗效数据

生存数据

所有患者的中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为17个月（95% CI：11–未达到[NE]）、17个月（95% CI：10–25）和未达到（95% CI：23–NE）。5年OS率为50%（95% CI：35–65）。中位治疗持续时间为16个月（范围：1–73+个月）（图4）。

其中，儿童患者中位DoR为47个月，2年DoR率为53%，中位PFS为23个月，2年PFS率49%，中位OS为NR，2年OS率为74%。

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图4. 生存数据

“等待观察”状态儿童患者

截至数据截止日，SCOUT研究中有1例HGG儿童患者和5例LGG儿童患者参与了“等待观察”策略；首次“等待观察”期的中位持续时间为23个月（范围：3–40+个月）。其中2例儿童患者（1例LGG，1例HGG）已结束首次“等待观察”期；HGG患者因疾病进展重新开始治疗，初步疗效评估为PR。共有20例患者（33%）仍处于试验中（包括正在接受治疗或处于“等待观察”状态）。

安全性数据

治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1–2级。9例（15%）发生3–4级 TRAEs，包括：中性粒细胞减少（2例），体重增加（2例），转氨酶升高、低钠血症、高血糖等（各1例）。无患者因TRAE中断治疗，无治疗相关死亡或骨折事件（图5）。

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图5. 安全性数据

【研究结论】

拉罗替尼在儿童NTRK融合原发性CNS肿瘤患者中表现出快速、持久的反应和较高的DCR，可控的安全性。该结果支持在临床实践中更广泛地采用包含NTRK基因融合检测的下一代测序（NGS）panel，以识别可能从TRK抑制剂治疗中获益的患者。

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专家点评

张翼鷟教授：

这次ESMO 2025公布的60例NTRK融合原发性CNS肿瘤患者长期随访数据，为我们临床医生提供了非常宝贵的实践参考。尤其在儿童群体中，拉罗替尼展现出令人鼓舞的持久疗效：43例儿童患者的客观缓解率高达47%，其中5例达到完全缓解；更关键的是，中位缓解持续时间长达47个月，2年总生存率接近75%。这意味着，对于原本预后极差的高级别胶质瘤患儿，拉罗替尼不仅带来了肿瘤退缩，更显著延长了生存时间，甚至可能改变疾病自然进程。

特别值得关注的是“等待观察”策略的探索。6例患儿（5例LGG、1例HGG）在无疾病进展的前提下暂停治疗，中位停药时间达23个月，且截至数据截止时全部存活。这提示我们，在获得深度缓解后，部分患儿或许可以安全地进入治疗间歇期，从而减少长期用药带来的潜在毒性、经济负担和生活质量影响。当然，这一策略目前仅限于严密监测下的临床研究环境，未来需要更系统的生物标志物指导，比如融合类型、缓解深度或MRD状态等，来精准筛选适合停药的人群。但无论如何，这项数据为个体化、动态调整治疗策略打开了新思路。

高怡瑾教授：

ESMO 2025公布的这项纳入60例NTRK融合原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤患者的长期随访研究，其临床价值不仅体现在拉罗替尼的疗效数据上，更在于对分子检测策略提出了明确指引。值得注意的是，该队列中NTRK2融合占比高达65%（39/60），显著高于NTRK1（23%）和NTRK3（12%），这一分布特征与儿童CNS肿瘤的分子图谱高度吻合。

然而，NTRK2融合在检测上具有显著挑战性。其融合伴侣高度异质，常见类型包括AGAP1::NTRK2、GKAP1::NTRK2和NACC2::NTRK2等，且融合断点在DNA层面缺乏规律性，难以通过传统FISH探针有效覆盖。免疫组织化学（IHC）虽可作为初筛手段，但在CNS肿瘤中TRK蛋白表达的特异性有限，存在较高的假阳性与假阴性率，且无法区分NTRK1、NTRK2或NTRK3亚型，难以指导精准治疗。

本研究中绝大多数患者系通过下一代测序（NGS）技术确诊，但目前基于DNA测序的NGS和基于RNA测序的NGS或存在检出率差异。日本近期一项88688例的NTRK检测分析显示，基于DNA-NGS的检出率为0.18%，基于RNA-NGS的检出率为0.68%，具有显著差异^[2]。RNA-seq可直接检测融合转录本，不受融合伴侣或基因组断点位置限制，是目前识别NTRK融合最敏感且可靠的技术路径。反观临床实践，部分医疗机构仍局限于IHC初筛或仅包含NTRK1/3的DNA panel检测，极易遗漏NTRK2融合病例，导致患者错失靶向治疗机会。

因此，我们建议在儿童及青少年原发性CNS肿瘤的初始诊断流程中，将覆盖NTRK1/2/3全基因的RNA-based NGS纳入常规分子检测路径。这并非辅助性或选择性检测，而是实现精准诊疗的必要前提。靶向治疗的有效性建立在准确识别驱动变异的基础之上，而病理诊断作为治疗决策的起点，必须主动承担起“发现可靶向变异”的责任。唯有如此，才能确保每一位潜在获益患者不被遗漏。

参考文献

[1] ESMO 2025 664MO.
[2] Cancers (Basel). 2025 Jul 4;17(13):2250.

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal