约5%-8%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，多见于无吸烟史、年轻、女性腺癌患者[1]。三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的相继上市已将ALK阳性NSCLC患者推向“慢病化”，但仍有部分患者在TKI序贯治疗后面临“无药可续”的困境。本期特别分享一例55岁女性ALK阳性肺癌患者的治疗经历。该患者初诊时因未知基因状态先行两周期含铂双药化疗联合贝伐珠单抗治疗，但因胃肠道及骨髓抑制明显迫使停药；检出ALK阳性突变后立即切换阿来替尼治疗，达到了部分缓解（PR）的最佳疗效，并维持18个月。疾病进展后，换用洛拉替尼，因胃肠道反应及疗效欠佳终止。经临床讨论，三线给予口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合贝伐珠单抗治疗，并予地舒单抗改善骨转移、局部放疗止痛，症状逐渐好转，且耐受性良好。目前，患者仍在坚持治疗中，一般状况良好。
特邀嘉宾
病例分享专家
泰安市肿瘤防治院 硕士研究生
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会委员
山东省疼痛医学会肿瘤化疗青委会委员
山东省医学会肿瘤放疗分会委员
病例点评专家
泰安市肿瘤医院 放疗三科主任
山东省疼痛医学会头颈肿瘤分会常委
山东省临床肿瘤学放疗专委会常委
山东省抗癌协会肿瘤重症医学分会常委
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会常委
山东省健康管理协会消化道肿瘤防治专委会常委
山东省中医药学会肿瘤免疫治疗分会委员
泰安市医师协会肿瘤放射治疗分会副主任委员
泰安市抗癌协会放射治疗学会副主任委员
病例分享
患者女性，初诊年龄55岁，主诉“左肺癌2周期化疗后近1周”。
现病史：1年前，患者查体发现双肺小结节，随诊过程中复查胸部CT示：左肺结节较前明显增大。后行PET-CT、左肺结节穿刺活检等检查后诊断为：左肺癌肉瘤多发淋巴结，肝、骨转移。2022年10月15日-2022年11月15日，患者于外院行培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗化疗2周期，病情好转，效果评价为PR，但出现重度胃肠道反应及Ⅳ度骨髓抑制，患者拒绝再次化疗，后来我院就诊。2022年11月16日，查基因检测提示ALK阳性。患者自发病以来，偶有胸骨后不适，偶咳嗽、咳少量黏白痰，剧烈活动后感胸闷、憋喘，无声嘶、饮水呛咳，无头痛、头晕，无发热、盗汗、乏力，纳眠可。查体示：浅表淋巴结未触及肿大，颈部可见一约5cm左右的手术疤痕，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心脏听诊未闻及异常，腹软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。
既往史：既往有原发性高血压，甲状腺乳头状腺癌，继发性甲状旁腺功能减退、重度骨质疏松症病史1年，口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片、左甲状腺素片、复方碳酸钙片等药物治疗。
个人史及家族史：无烟酒史、无肿瘤家族史、无其他家族性遗传学疾病史。
辅助检查
2022-10-09 胸部CT：左肺上叶尖后段见一实性结节，大小约1.8×1.4cm，左侧前上部胸膜不规则增厚，局部呈肿块样，大小约2.7×1.5cm，增强扫描渐进性强化；双肺另见多发结节灶，部分为磨玻璃结节，较大者位于右肺上叶后段，大小约1.3×0.8cm，呈不均匀磨玻璃改变；左侧胸腔可见少量积液；考虑左上肺癌并左肺门淋巴结、左侧胸膜、双肺多发转移并左侧胸腔积液。
2022-10-12 PET-CT（图1）：1.左肺上叶FDG高代谢结节；左肺胸膜多处FDG高代谢灶；双侧锁骨区多发FDG略高代谢小淋巴结、簇状分布；左肺门、纵隔、膈肌脚间隙、上腹部、腹膜后多发FDG高代谢淋巴结；右侧第5前肋、胸骨体、左侧坐骨，肝脏多发FDG高代谢灶，符合肺恶性肿瘤并多发转移。2.左侧胸腔积液。3.右肺上叶磨玻璃结节，未见FDG代谢，肿瘤不除外。
2022-10-15 穿刺活检病理：(左肺穿刺组织)癌肉瘤，其中癌性成分为腺癌。免疫组化结果：CD56(-)，CgΛ(-)，CK5/6(-)，P40(-)，Syn(-)，TTF-1(+)，Napsin-A(+).CK7(+)。Ki67(约80%)，S-100(-)，MyoD1(-)，Myogenin(-)，Vimentin(+)。
2022-11-18 基因检测：ALK EML4（13）-ALK（20）突变丰度 7.29%，微卫星分析：MSS，PD-L1表达：0。
骨扫描、颅脑MR、颈部及腹部超声均未见异常。
实验室检查：
肿瘤指标：CEA 1.94 ng/ml，NSE 5.2 ng/ml，CYFRA211 1.39ng/ml，CA125 113.0U/ml，CA153 33.8U/ml。肺功能：轻度下降。血常规（白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板）、生化（ALT、白蛋白、肌酐）、均正常。肝炎、HIV均为阴性。
临床诊断
1.左肺癌（T1N2M1 Ⅳ期 癌肉瘤），ALK EML4(13)-ALK(20)阳性，伴多发淋巴结、左侧胸膜、双肺转移
2.甲状腺癌术后
3.原发性高血压
4.胆囊结石
5.继发性甲状旁腺减退
6.骨质疏松症
治疗过程
一线治疗：
2022年10月15日-2022年11月15日，在外院行培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗化疗2周期，疗效达到PR；后因化疗的重度胃肠道反应及IV度骨髓抑制，患者拒绝再次化疗。
2022年11月21日-2024年4月23日，予“阿来替尼 600mg bid”单药口服治疗。治疗后，患者胸骨后疼痛、咳嗽、咳痰、憋喘等症状逐渐减轻至消失。胸部CT（2023-02-10至2024-01-14，图2）:左肺癌治疗后，左肺上叶见条片影，边界不清，未见明确肿块; 双肺小结节灶大者约9mm左右; 纵隔脂肪间隙清晰，未见明显肿大淋巴结。双侧胸腔未见积液。
2023-09-01复查PET-CT（图3）：1.左肺癌治疗后，左肺上叶尖后段少许条片状密度增高影，邻近胸膜粘连，右肺上叶后段见一磨玻璃密度结节，均较前相仿，FDG 摄取无增高。2.双颈部、锁骨上、纵隔、腹腔、腹膜后、盆腔、腹股沟未见明显肿大淋巴结。3.扫及胸骨、多发胸腰骶椎椎体、双侧髂骨、坐骨及右侧股骨见多发小结节状高密度影，FDG摄取无增高。4.心包及双侧胸腔无积液。
疗效评估：PR。
2024年4月29日复查CT（图4）：左肺上叶少许条片影、右肺上叶结节均较前相仿；右肺上叶后段磨玻璃密度影较前略增大，双肺另见多个微小结节、类结节，较前略增大；枕骨斜坡、胸腰椎、双侧部分肋骨、双侧肩胛骨、右肱骨头、双侧锁骨及胸骨见多发高密度影，较前范围增大。
疗效评估：PD。
PFS1=18个月。
二线治疗：
2024年4月29日-2024年6月21日，予“洛拉替尼100mg qd”口服治疗。治疗期间，肝功能及血脂异常，出现恶心、呕吐、腹泻不适，无法耐受，减量后仍无法耐受。患者出现腰痛症状，2024-06-21复查胸部+上腹部CT（图5）：左肺原发灶增大，双肺新发转移灶，肝内多发转移灶，部分融合成团；查腰椎+骨盆磁共振（图6）：骶尾骨、双侧髂骨、坐骨、耻骨及右侧股骨头、股骨颈骨质信号不均，见多发斑片、结节状异常信号影，T1W1、T2W1呈稍低信号，T2W1脂肪抑制序列呈高信号；子宫左侧壁见类圆形异常信号影，边界尚清，大小约5.6cm×5.7cm，T1W1呈等信号，T2W1呈高低混杂信号；所见盆腔内未见明显肿大淋巴结。
2024-06-21 肝内转移灶穿刺结果示：（肝穿刺）肝组织内查见低分化癌，倾向为转移的肺多形性癌或低分化腺癌。免疫组化：CK(+)，CK8/18(+)，CK7(-)，TTF-1(-)，Arginase-1(-)，HepPar-1(-)，CD31(-)，CD34(-)，ERG(-)，Ki-67阳性率约70%。
2024-06-29 肝转移穿刺基因检测：ALK EML4(13)-ALK(20)突变丰度 2.29%，微卫星稳定MSS，PD-L1表达：0。
疗效评估：PD。
PFS2：近2个月。
三线治疗：
2024年6月21日至今，予“长春瑞滨软胶囊40mg/tiw 连服三周休息一周 Q4W+贝伐珠单抗 400mg d1 Q3W+地舒单抗 120mg ih Q4W”联合治疗，同时针对第四腰椎行放疗以止痛。2025-03-26，复查胸部+上腹部CT（图7）：左肺原发灶缩小，双肺新发转移灶稍缩小，肝内多发转移灶较前缩小，边界清楚；颅脑磁共振：未见转移。
目前患者已维持治疗9个月，腰痛症状消失，双肺，肝，骨转移灶均有缩小，无明显胃肠道反应及重度骨髓抑制情况发生。
疗效评估：PR。
截止2025年3月，PFS3：患者已坚持治疗9个月。
治疗流程图
病例点评
苏培英教授：本病例为一位初诊55岁的女性患者，因“左肺癌2周期化疗后2周余”就诊。作为ALK阳性NSCLC，TKI耐药后的治疗选择历来是临床一大难题，本例通过个体化精准策略为ALK阳性患者后线管理提供了一种可行方案，极具借鉴价值。
诊断方面，患者在发现双肺小结节后规律随访；结节增大后，及时完善 PET-CT 及经皮肺穿刺活检等检验检查，明确为“左肺癌肉瘤多发淋巴结，伴肝、骨转移”。治疗过程中再次基因检测，检出 ALK 融合突变，为后续靶向治疗提供了精准依据。
治疗方面，患者外院治疗时未行基因检测，行化疗联合抗血管药物治疗，虽然病情好转，但毒性反应明显。基因检测明确ALK阳性突变后，ALK-TKI靶向治疗便成了此类患者一线治疗首选。全球多中心Ⅲ期ALEX研究数据显示，较一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗能够显著改善疗效及安全性，两组的中位PFS分别为34.8个月 vs 10.9个月，5年OS率分别为62.5% vs 45.5%，且耐受性良好[2]，已被推荐用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗[3]。
本例患者接受阿来替尼靶向治疗后，症状明显缓解，最佳疗效达到PR，PFS1为18个月。ALESIA研究7年随访数据结果显示[4]，阿来替尼组的后线治疗方案包括以三代药物为主的ALK-TKIs、化疗、抗VEGF治疗、免疫治疗、放疗等。CROWN研究结果显示[5]，与克唑替尼相比，三代ALK-TKI洛拉替尼治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效更优，中位PFS分别为NR vs 9.1个月，降低81%疾病进展或死亡风险（HR=0.19）；5年PFS率分别为60% vs 8%。该患者二线治疗换用洛拉替尼治疗，但治疗期间，患者出现难以耐受的胃肠道反应，减量后仍未改善，且病情进展，导致临床暂停靶向治疗。这可能与肿瘤异质性、旁路激活与信号逃逸、基因突变、肿瘤微环境和代谢、患者自身免疫力、靶向药物的耐药性以及基因检测的精准度等多方面有关。
多靶点新型治疗策略——节拍化疗通过低剂量、频繁给药方式，使药物的血药浓度能够长时间维持在相对较低剂量但仍具有抗肿瘤活性，达到抗血管生成、激活免疫系统、减少肿瘤干细胞三重作用机制，为肿瘤患者带来了长时间的治疗周期和疾病控制。作为节拍化疗的理想载体，长春瑞滨软胶囊兼具广谱细胞毒与稳定药代动力学优势，不受饮食、年龄、人种等因素的影响，而且毒性较低[6-8]。
Ⅱ期研究结果显示[9]，口服长春瑞滨60mg/m2或静脉使用长春瑞滨25 mg/m2联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的疗效相当：客观反应率（ORR）分别为25.8% vs 23.1%，中位无进展生存期（PFS）分别为4.6个月 vs 4.9个月，中位总生存期（OS）分别为16.1个月 vs 19.0个月。且相比之下，口服长春瑞滨组的3~4级中性粒细胞减少（44% vs 86%）和发热性粒细胞缺乏症（6.1% vs 9.2%）不良事件（AE）发生率更低。另一项纳入了270例接受任何线别口服长春瑞滨节拍化疗患者的研究结果显示，治疗3/4级AE的发生率仅为2%，且未发生治疗毒性导致的死亡[10]。可见，口服长春瑞滨软胶囊在保证疗效的同时，AEs发生率更低。且口服剂型使用方便，居家即可完成，住院次数、静脉炎风险与病耻感同步降低，患者依从性与生活质量显著提升[6-11]。
此外，节拍化疗还可以与抗血管药物协同作用。体外实验模型研究证实，节拍化疗联合抗血管生成治疗可进一步抑制肿瘤生长[12]。一项长春瑞滨软胶囊节拍化疗联合抗血管药物晚期NSCLC的研究结果显示[13]，在48例可评估的患者中，4例患者达到PR，ORR为18.8%。
本例患者在接受靶向治疗时出现了快速进展，二线ALK-TKI治疗过程中出现了不良反应，导致身体状况欠佳。然而，在三线治疗中改用口服长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗及改善骨转移、局部放疗综合治疗后，症状明显好转，影像学CT检查结果显示病灶明显缩小，为该患者带来了新的希望，也为其他靶向治疗效果不佳的患者提供了新的治疗思路。
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[2] T Mok, D R Camidge, S M Gadgeel, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study [J]. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064. doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.478. Epub 2020 May 11.
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