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精准靶向，安全守护：泽布替尼有望引领MCL一线治疗迈入新纪元

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），其特点是t(11;14)(q13;q32)染色体易位导致细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）过表达。临床上，MCL表现出高度的异质性。因此，尽管传统免疫化疗和自体干细胞移植（ASCT）在年轻、高危MCL患者中取得了一定的疗效，但多数患者仍不可避免地走向复发，且后续治疗选择有限，预后极差。因此，开发更有效、更低毒的治疗策略一直是MCL领域的研究重点。

B细胞受体（BCR）信号通路在B细胞的增殖、分化和生存中扮演着至关重要的角色，而在MCL中，该通路持续异常活化。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路中的关键激酶。BTK抑制剂通过与BTK蛋白活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，不可逆地抑制其激酶活性，从而阻断BCR信号向下游传导，抑制肿瘤细胞的增殖、黏附和迁移，并诱导其凋亡。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，通过对BTK靶点更精准、更持续地抑制，并减少脱靶效应，有望为MCL患者带来更优的疗效和安全性。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗MCL相关要点进行整理，详情如下。

化繁为简，高效低毒：泽布替尼联合方案或可革新MCL一线诱导治疗

MCL是一种兼具侵袭性和惰性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。尽管近年来MCL的治疗取得了显著的进展，但多数患者仍面临复发和耐药的挑战。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，凭借其高选择性和良好的耐受性，是MCL治疗领域的基石药物之一。

在探索更为高效且低毒的MCL一线治疗方案中，研究者们聚焦于含BTK抑制剂的无/轻化疗方案。CHESS研究是一项II期临床试验，旨在评估泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）诱导治疗，继以短程R-DHAOx方案巩固，最后进行泽布替尼单药维持治疗在MCL中的疗效与安全性。

研究结果显示，ZR方案作为MCL一线诱导治疗取得了令人鼓舞的成果。在37例可评估患者中，完全缓解（CR）率高达91.9%，且多数患者在2-4个周期内即获得CR。研究的骨髓MRD阴性率也达到了92.0%。这一“先诱导、后巩固”的策略，不仅为MCL患者带来了深度缓解，且在ZR诱导治疗阶段，3-4级不良事件发生率较低，主要为中性粒细胞减少（3例）和疲劳（2例），显示出良好的安全性。该研究提示，ZR诱导方案或可在不牺牲疗效的前提下，减少后续化疗的强度和毒性，为MCL患者提供了一种前景广阔的一线治疗模式^[1]。

三剑合璧，攻坚克难：BOVen方案为TP53突变MCL带来治愈曙光

尽管ZR方案前景光明，但对于携带TP53突变这一MCL中较为棘手预后因素的患者，治疗挑战依然严峻。这类患者对传统化疗方案应答不佳，生存期极短。为此，一项多中心II期研究探索了泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）三联疗法作为TP53突变MCL一线治疗的疗效与安全性。

该研究结果令人振奋，为这一高危患者群体带来了全新的希望。研究共纳入25例未经治疗的TP53突变MCL患者，在中位28.2个月的随访后，研究的总缓解率（ORR）高达96%，其中CR率达到了88%。更重要的是，该联合方案为MCL患者带来缓解的深度非常可观，在第13周期时，研究的MRD阴性率达到了较高的水平。

在MCL患者的生存获益方面，BOVen方案同样表现出色，研究的2年无进展生存（PFS）率达到72%。安全性方面，研究中常见的不良事件多为低级别，包括腹泻、中性粒细胞减少和输液相关反应。这项研究的成功，标志着以泽布替尼为基石的联合靶向治疗在攻克高危MCL方面取得了重大突破，证实了BTK抑制剂、抗CD20单抗和BCL-2抑制剂协同作用的巨大潜力，有望成为TP53突变MCL患者新的治疗标杆^[2]。

继往开来，引领未来：BTK抑制剂为MCL治疗带来无限可能

从ZR方案的成功到对TP53突变等高危MCL的探索，BTK抑制剂，特别是以泽布替尼为代表的新一代药物，已经为MCL的治疗格局带来巨大改变。展望未来，BTK抑制剂在MCL治疗中的应用将呈现以下趋势。

首先，“无化疗”和“有限期”治疗将成为主流。随着更多循证医学证据的积累，以BTK抑制剂为基础的无化疗联合方案有望成为更多MCL患者的一线选择，从而避免短期和长期的化疗毒性。同时，基于MRD检测的“有限期”治疗策略将进一步优化，旨在帮助MCL患者实现“停药后无疾病进展”的最终目标。

其次，精准联合治疗将是帮助MCL患者克服耐药的关键。针对不同分子亚型和耐药机制，BTK抑制剂将与BCL-2抑制剂、抗体药物乃至CAR-T细胞疗法等进行更精准的组合，以实现个体化治疗，最大化疗效。

总之，以泽布替尼为代表的BTK抑制剂正引领MCL治疗进入一个精准、高效、低毒的新时代。未来的研究将继续优化BTK抑制剂的临床应用，为MCL患者带来更长、更高质量的生存。

参考文献

1.Qingqing Cai et al. Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial.. J Clin Oncol 42, 7062-7062(2024).
DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7062
2. Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, Jeffrey A. Barnes, Philip Caron, Shalini Chhabra, Maria Chabowska, Ahmet Dogan, Lorenzo Falchi, Clare Grieve, J. Erika Haydu, Patrick Connor Johnson, Ashlee Joseph, Hailey E. Kelly, Alyssa Labarre, Jennifer Kimberly Lue, Rosalba Martignetti, Joanna Mi, Alison Moskowitz, Colette Owens, Sean Plummer, Madeline Puccio, Gilles Salles, Venkatraman Seshan, Elizabeth Simkins, Natalie Slupe, Honglei Zhang, Andrew D. Zelenetz; Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025563

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-zly

11月28日

刘园园

丰县人民医院 | 肿瘤科

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