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前腺纪实 | 循证探新：mHSPC治疗迈入三联时代，精准择优获益人群

10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌作为全球男性常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略随着对疾病生物学行为认识的深化和创新药物的涌现而不断演进。特别是在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）领域，治疗模式已从传统的雄激素剥夺治疗（ADT）单药时代，升级至二联治疗和三联治疗。前腺纪实特别邀请济邀请济宁市第一人民医院王超教授、吕川教授，济宁医学院附属医院李忠海教授，以及来自各级医院泌尿外科专家刘克焕教授、王海新教授、孙建省教授、徐畅教授、王海涛教授和王庆柱教授深入探讨mHSPC治疗现状、核心挑战、关键获益人群以及达罗他胺三联疗法的循证获益，为临床精准决策提供参考。

mHSPC治疗的现状与挑战

mHSPC的治疗在过去十年间取得了长足的进步。从2015年起，以雄激素受体抑制剂（ARPI）为代表的二联疗法（ADT+ARPI）陆续获得高级别证据支持，成为标准治疗，显著延长了患者的生存期。关键的临床研究证实，ADT联合ARPI的二联疗法，相较于ADT单药，能为患者带来显著的生存改善^1-⁴。然而，临床实践和数据显示，尽管二联疗法得到普及，但mHSPC患者的5年生存率仅增加了约10%，中位生存期仅延长了6个月，延长生存的需求远未被满足⁵。

这一瓶颈的根源在于肿瘤的异质性。mHSPC阶段的肿瘤存在显著的基因组不稳定性，AR通路突变（如AR扩增）的富集，以及PTEN、RB1等关键抑癌基因的缺失，导致部分肿瘤细胞对单纯靶向AR通路的治疗产生原发或继发性耐药。回顾性研究清晰地显示，携带特定基因突变的患者（如AR扩增、RB1缺失）在使用ARPI治疗时疗效显著降低，预后更差。但值得注意的是，这些突变对紫衫烷类化疗药物（如多西他赛）的疗效并无影响^6,7。

mHSPC阶段存在AR通路突变富集，包括AR扩增、AR信号异常等，亟需联合其他机制的药物治疗方案。在ADT+ARPI的基础上，联合化疗药物多西他赛形成“ADT++”三联疗法，成为突破二联疗法平台期的关键策略。多项Meta分析已证实，ARI+DOC+ADT三联方案在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上的获益优势均优于ARI+ADT二联方案，为强化治疗提供了高级别证据支持^8,9。

高瘤负荷/高危mHSPC患者——三联治疗的潜在获益人群

研究显示，高瘤负荷患者的中位OS较低瘤负荷患者缩短40%；高危患者的中位OS更是缩短了55%；而内脏转移（尤其是肝转移）患者的预后最为凶险^10-12。这些高危患者的肿瘤内部往往存在更复杂的基因突变。数据显示，高瘤负荷疾病中，TP53、DNA损伤修复通路和Wnt通路等关键致癌通路的基因突变更频繁¹³。特别是TP53和APC突变，与内脏转移风险和早期死亡风险显著相关，这些复杂的分子特征也解释了为何仅针对ARPI通路的治疗效果有限¹⁴。

在此背景下，达罗他胺与多西他赛的协同增效机制，为攻克高危mHSPC的治疗难题提供了强有力的理论基础，有望实现“1+1>2”的治疗效果。首先，达罗他胺作为强效的AR抑制剂，精准阻断AR信号通路；而多西他赛则通过抑制微管解聚，在非AR依赖的细胞毒性通路上发挥作用。二者联用，可以对异质性肿瘤进行更全面的打击，有效应对可能存在的ARPI耐药克隆。其次，达罗他胺通过抑制AR的核转位，在G1-S转换期阻止前列腺癌细胞的生长并促进其凋亡；而多西他赛则作用于M期（有丝分裂期），通过损害微管进程导致细胞周期停滞。通过靶向细胞生长周期的两个不同关键节点，二者联合能够更有效地抑制肿瘤繁殖、激发细胞毒作用。临床前模型也已证实，靶向AR通路可增强紫衫烷类药物诱导的细胞凋亡^15-19。

因此，对于高瘤负荷/高危的mHSPC患者，其独特的临床和分子特征决定了他们是三联强化治疗最有可能获益的潜在人群，而达罗他胺与多西他赛的协同机制则为这种获益提供了坚实的生物学基础。

ARASENS研究奠定达罗他胺三联疗法基石地位

ARASENS研究是一项具有里程碑意义的III期临床试验，该研究头对头比较了“达罗他胺+ADT+多西他赛”三联方案与“安慰剂+ADT+多西他赛”方案在mHSPC患者中的疗效与安全性。其结果不负众望：

1. 总体人群获益显著：研究表明，达罗他胺三联方案可显著降低mHSPC患者32.5%的死亡风险（HR=0.675, P<0.0001）。这一结果充分证实，在标准ADT联合多西他赛化疗的基础上，加用达罗他胺能够为mHSPC患者带来确切的生存获益。同时，该方案在至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时间、至疼痛进展时间等次要终点也显示出一致的优越性，为mHSPC治疗树立了新的标杆²⁰。

2. 对于以下预后极差的患者，达罗他胺三联疗法展现出尤为突出的价值：

高瘤负荷患者：亚组分析显示，对于高肿瘤负荷患者，达罗他胺三联方案可显著降低31%的死亡风险（HR=0.69）。一项Meta分析指出，在对比不同治疗方案时，达罗他胺三联方案在高瘤负荷mHSPC患者中的生存获益排名第一，证实了其对于这类患者的卓越疗效²^1,22。

内脏转移患者：亚组数据显示，达罗他胺三联方案治疗内脏转移人群，可观察到降低24%死亡风险的趋势（HR=0.76）。更重要的是，在另一项纳入了4922例mHSPC患者的Meta分析中，以化疗+ADT为对照时，仅达罗他胺方案在内脏转移患者中显示出OS获益^20,23。

Gleason评分≥8分患者：ARASENS研究显示，对于Gleason评分≥8分的患者，达罗他胺三联方案可显著降低29%的死亡风险（HR=0.71）。一项Meta分析显示，达罗他胺相比其他ARPI生存获益更佳^20,24。

基于这些强有力的证据，达罗他胺三联方案已被EAU、NCCN、CSCO等国内外权威指南列为最高级别推荐。达罗他胺也成为全球唯一同时获得FDA和NMPA批准用于mHSPC三联治疗适应证的新型内分泌治疗药物，为临床实践提供了坚实的保障。

专家讨论

对于高瘤负荷、高危的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，特别是伴有内脏转移的，临床治疗目标在于快速降低肿瘤负荷、深度缓解病情。基于ARASENS等重磅研究证据，“达罗他胺+ADT+多西他赛”的三联方案已成为这类患者的标准治疗方案之一。其优势在于能协同增效，更快、更深地降低PSA，显著延长患者生存期并延缓进入去势抵抗阶段，为后续治疗赢得宝贵时间。

在临床应用中，达罗他胺三联方案显示出良好的耐受性，其本身副作用较少，安全性管理重点在于联合多西他赛化疗后可能出现的骨髓抑制。专家提示，在临床应用中，需严格把握适应证，结合患者体能状态、经济承受能力及治疗意愿进行个体化决策，做好不良反应的预防与监测，并在治疗初期尽可能完善基因检测，为患者的全程管理奠定坚实基础。最终，成功的治疗依赖于对病情的精准评估、对方案的透彻理解以及对患者的全程化、精细化管理和教育。

总结

mHSPC的治疗已从“联合”迈向“强化联合”的新纪元。面对肿瘤异质性这一核心挑战，以达罗他胺为代表的三联疗法，通过机制互补、协同增效，为显著提升患者生存带来了突破。ARASENS研究不仅证实了达罗他胺三联方案的普适性获益，更精准锁定了高瘤负荷/高危、内脏转移和高Gleason评分的患者作为核心优势人群。作为首个且目前唯一被FDA/NMPA双重批准的三联方案，达罗他胺为mHSPC患者，尤其是预后不良的患者，带来了新的希望和治疗选择。

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