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袁宇宁教授：泽布替尼联合维奈克拉方案为高危CLL/SLL患者带来持续生存希望

10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是常见的B细胞恶性肿瘤，多见于老年人群。传统化疗对携带del(17p)/TP53突变等高危遗传学异常的患者疗效有限。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与BCL-2抑制剂通过阻断B细胞受体信号通路及诱导肿瘤细胞凋亡，单药治疗已显著提升CLL/SLL患者的生存结局。

为实现更深层缓解并探索“有限疗程”模式，BTKi与BCL-2抑制剂的联合治疗成为当前研究热点。新一代BTKi泽布替尼凭借其对BTK靶点的高度选择性、强效抑制能力及良好安全性，成为联合方案的优选基础。SEQUOIA研究D组评估了泽布替尼联合维奈克拉（ZV）在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性^[1]。本文中，广东医科大学附属医院袁宇宁教授将对该研究数据进行专业解读。

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ORR达99%，3年PFS率达88%：ZV方案一线治疗CLL/SLL疗效显著

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），其中D组纳入携带del(17p)和/或TP53异常、或TP53无异常的TN CLL/SLL患者。

入组患者自第1周期起接受泽布替尼治疗，剂量为160mg，每日两次；第4~28周期接受维奈克拉治疗，剂量逐步递增至400mg，每日一次。48周期治疗后，患者继续接受泽布替尼单药维持治疗，直至出现疾病进展（PD）、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或发生不可耐受的毒性反应。

该研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD和安全性。

2019年11月~2022年7月，研究共纳入114例TN CLL/SLL患者并接受ZV方案治疗，其中66例（58%）为TP53异常患者，另有1例患者的TP53结果缺失（表1）。

表1.SEQUOIA研究D组患者的基线特征

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该研究中位随访时间为31.2个月，意向性治疗（ITT）人群中位PFS未达到，24个月PFS率为92%（95%置信区间[CI]：85%~96%）（图1A）。在中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月时，TP53异常患者和TP53无异常患者24个月PFS率分别为94%（95%CI：85%~98%）和89%（95%CI：76%~95%）（图1B）。此外，TP53异常患者的36个月PFS率为88%（95%CI：75%~94%）。

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图1.SEQUOIA研究D组患者的PFS情况。(A)所有患者；(B)TP53异常及无异常的患者

ITT人群的ORR为97%，其中TP53异常患者的ORR为99%，TP53无异常患者的ORR为96%（图2）。55例（48%）患者达到完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），TP53异常患者和TP53无异常患者的CR/CRi率分别为47%和49%（图2）。在达到CR/CRi的患者中，64%的患者达到外周血uMRD（PB-uMRD）。

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图2.SEQUOIA研究D组患者的最佳ORR情况

ITT人群中，112例（98%）患者至少进行了一次外周血MRD评估。PB-uMRD率随治疗时间推移而增加，TP53异常患者和TP53无异常患者首次达到PB-uMRD的中位时间分别为19个月和11个月。在ITT人群中，67例（59%）患者在治疗期间的任意时间点达到了PB-uMRD，其中TP53异常患者和TP53无异常患者的最佳PB-uMRD率（患者至少达到一次PB-uMRD）分别为59%和60%（图3）。

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图3.SEQUOIA研究D组患者的最佳PB-uMRD率情况

该研究中ZV方案治疗TN CLL/SLL患者的安全性图谱与既往研究一致，未发现新的安全信号。研究中最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）、瘀伤（32%）和恶心（30%）；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）、腹泻（6%）和中性粒细胞计数减少（6%）。研究中未报告COVID-19相关死亡，仅1例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）。此外，ZV方案治疗的心脏毒性较低，未报告心脏相关死亡，房颤/房扑的发生率仅为3%，且均为低级别。

综上所述，泽布替尼联合维奈克拉方案在CLL/SLL患者的一线治疗中表现出显著的疗效和可控的安全性，且这一治疗获益不受患者是否合并TP53异常的影响。

专家点评

袁宇宁教授：CLL/SLL作为惰性B细胞淋巴瘤的主要亚型，其治疗目标已从疾病控制转向追求更深缓解、更长生存及更佳生活质量。然而，对于存在del(17p)/TP53突变的高危患者，传统化疗疗效有限，临床治疗仍面临挑战，远未满足其治疗需求。

尽管BTKi或BCL-2抑制剂单药已改善患者预后，如何通过联合策略在有限疗程内实现深度缓解甚至“功能性治愈”仍是关键课题。SEQUOIA研究D组结果显示，ZV方案在初治CLL/SLL（含TP53异常患者）中展现出卓越的一线治疗潜力。

疗效方面，研究数据令人振奋：ITT人群ORR达97%，TP53异常亚组更达99%，为深度缓解奠定基础。此外，近60%患者实现外周血不可测微小残留病（PB-uMRD），提示深度分子学缓解。尽管TP53异常患者达PB-uMRD的中位时间较长，但其最佳PB-uMRD率与无异常组相近，表明ZV方案对高危患者同样具备深度清除肿瘤的能力。

在中位31个月的随访中，全人群中位PFS尚未达到，TP53异常亚组亦显示持久疗效——24个月PFS率为94%，36个月PFS率仍保持88%。这表明ZV方案可为TP53异常患者提供持续且稳定的无进展生存获益。

安全性方面，ZV方案整体可控，未出现新的安全性信号，联合用药的毒性叠加风险得以管理。值得注意的是，房颤/房扑发生率仅为3%，且均为低级别事件，凸显泽布替尼的优越安全性。仅1例肿瘤溶解综合征（TLS）发生，也印证该方案在临床风险控制中的良好表现。

综上所述，SEQUOIA研究D组数据表明，基于泽布替尼的ZV方案为初治CLL/SLL患者提供了一种高效、安全且具有限疗程潜力的前沿选择。随着研究深入与经验积累，该联合策略有望为更多患者带来更深层、持久的临床获益。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey