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Hepatology丨张宥偲团队发现肝癌治疗新靶点

10月14日

来源：BioArtMED

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，现阶段对于HCC的治疗手段有限。MYC是常见的致癌基因之一，在70%左右的HCC患者发现MYC拷贝数增多。MYC被认为是极具潜力的药物靶点，但因其蛋白缺乏结构化结合口袋，导致直接靶向困难，故针对其下游通路的研究成为潜在的替代方案【1】。HCC与代谢异常密切相关，其中胆汁酸（Bile acids，BAs）失衡是其主要特征之一。法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）作为胆汁酸受体，在胆汁酸、脂质、葡萄糖、氨基酸等代谢平衡中起着重要调控作用。FXR是多种肝病的治疗靶点，FXR激动剂奥贝胆酸已经被批准用于PBC的治疗。

近日，天津大学药物科学与技术学院张宥偲教授团队在Hepatology杂志上发表FXR splicing by SF3B3 promotes MYC-driven hepatocarcinogenesis的文章，提出SF3B3是MYC驱动的HCC潜在治疗靶点。

研究团队发现，MYC驱动的HCC小鼠肝脏中FXR亚型表达失衡，胆汁酸盐外排蛋白BSEP下调，导致血液和肝脏胆汁酸水平升高。进一步研究发现，FXRα2/α4亚型在调控MYC驱动的HCC中发挥关键作用，过表达FXRα2/α4或口服高剂量FXR激动剂GW4064可显著抑制MYC驱动的HCC发展。利用RAP-MS技术，研究团队发现剪接因子SF3B3是FXR的RNA结合蛋白，调控FXR的RNA剪接。SF3B3是MYC的下游效应分子，敲除Sf3b3可完全抑制MYC驱动的小鼠肝癌发生。FXR激动剂GW4064可剂量依赖地抑制小鼠和人肝癌细胞的增殖，而SF3B抑制剂显著地增加GW4064的抑制作用。综上所述，本研究揭示了SF3B3是在调控FXR剪接以及MYC驱动肝癌发生中的重要作用。长期以来，开发MYC直接抑制剂或FXR亚型选择性激动剂近乎不可能，而靶向SF3B3提供了一种可同时调节MYC活性和FXR剪接的策略，这一创新思路为开发肝癌新型疗法开辟了新路径，为有效治疗提供了新支持。值得注意的是，张宥偲团队今年受邀在Pharmacological Reviews杂志（近5年年均发文量约27篇/年）发表综述，重点分析了胆汁酸的结构分类、合成、运输以及受体（如FXR、VDR和PXR）在HCC中的作用，提出了通过靶向胆汁酸代谢和信号通路作为HCC治疗的潜在策略。文章还讨论了胆酸与肠道菌群之间的相互作用及其对HCC的影响，为HCC的治疗提供了新的思路。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/fxr_splicing_by_sf3b3_promotes_myc_driven.1412.aspx

参考文献

1. Llombart V, Mansour MR. Therapeutic targeting of "undruggable" MYC. EBioMedicine 2022;75:103756.2. Yang F, Huang X, Yi T, Yen Y, Moore DD, Huang W. Spontaneous developmentof liver tumors in the absence of the bile acid receptor farnesoid X receptor. Cancer Res 2007;67:863-867.3. Kim I, Morimura K, Shah Y, Yang Q, Ward JM, Gonzalez FJ. Spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor-null mice. Carcinogenesis2007;28:940-946.4. Chen Y, Song X, Valanejad L, Vasilenko A, More V, Qiu X, Chen W, et al. Bile salt export pump is dysregulated with altered farnesoid X receptor isoform expression inpatients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2013;57:1530-1541.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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10月15日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

现阶段对于原发性肝细胞癌的治疗手段有限