多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤。艾沙妥昔单抗可通过多种机制产生强效抗肿瘤活性，临床试验表明艾沙妥昔单抗联合治疗方案能使新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）及复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者均显著获益。2025年1月8日艾沙妥昔单抗在我国获批与泊马度胺和地塞米松联合用于治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的RRMM患者，2025年1月24日获批与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用于治疗不适合自体造血干细胞移植的NDMM患者。中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会参考最新的体外研究、临床前研究和临床试验结果，制定了艾沙妥昔单抗治疗MM的临床应用指导原则，旨在为临床医师提供用药指导。
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二常见血液系统恶性肿瘤，约占全球所有癌症的1%和血液系统肿瘤的13%，每年新增病例约9 000例。MM中位发病年龄为69岁，约63%的患者为65岁以上。中国MM的年龄标准化发病率为（0.8~1.03）/10万，死亡率为（0.6~0.67）/10万。据报道，MM在我国发病率为5.68/10万。MM疾病负担在近代显著增加，伤残调整生命年（DALY）从1990年到2019年增加了134%。尽管高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）以及新型治疗手段在一定程度上改善了MM患者预后，但MM仍然是一种不可治愈的疾病，患者生存期受限，且复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的预后仍然较差。近年研究者积极探索新的治疗策略，包括新型免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂（PI）和单克隆抗体等。CD38是一种具有胞外酶功能的糖蛋白，广泛表达于浆细胞及部分淋系和髓系细胞群。由于CD38在骨髓瘤细胞中具有高度一致的高水平表达特征，因此其成为MM靶向治疗的重要候选分子，为开发新型免疫疗法提供了有力支持。
尽管达雷妥尤单抗等新型药物的引入改善了MM患者的预后，但不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（TiNDMM）和RRMM患者仍存在未被满足的临床需求，需要新的治疗方案。由于TiNDMM患者年龄、合并疾病等因素无法接受ASCT，亟需有效且耐受性良好的治疗方案；RRMM患者常对现有疗法产生耐药性，治疗选择有限。因此，开发新的治疗策略以满足这些患者群体的需求至关重要。研究表明，虽然大多数新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者接受了一线治疗，但是仍有20.5%~52.9%无法进入后续治疗，主要受年龄、体能状态及合并疾病等因素的影响。随着治疗线数增加，无法进入下一线治疗的患者比例也随之升高，尤其在TiNDMM患者中更为显著。我国一项研究显示，在接受一线治疗的1 255例MM患者中，流失率从一线的45.7%增至二线的48.7%和三线的58.9%，表明一线治疗对患者预后至关重要。MM一线治疗的目标是降低疾病负荷，实现深度且持久的缓解，力求微小残留病（MRD）阴性。此外，还需平衡疗效与安全性，改善症状和并发症，延长无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间，同时提高患者生命质量。随着治疗手段的发展，TiNDMM患者的治疗方案从单药、双药发展到三药联合，目前VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案被广泛认为是标准治疗，然而，其MRD阴性率仍不足40%，难以满足患者深度缓解和长期生存需求。因此，开发更有效的一线治疗方案，以提高缓解率、延长PFS时间并实现MRD阴性，仍是当前研究和临床实践的重点。
目前已上市的抗CD38单抗包括达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗。达雷妥尤单抗通过多种机制产生抗骨髓瘤活性，包括补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及Fc受体介导的交联诱导细胞凋亡。而艾沙妥昔单抗可不经交联而直接诱导细胞凋亡、ADCC、ADCP和CDC，为MM患者提供了另一种治疗选择。
1 艾沙妥昔单抗概述
1.1 国内获批适应证
2025年1月8日我国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准艾沙妥昔单抗上市，与泊马度胺和地塞米松联合用于治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和PI）的成年MM患者。2025年1月24日，艾沙妥昔单抗获我国NMPA批准联合硼替佐米、来那度胺、地塞米松用于治疗不适合ASCT的NDMM患者。
1.2 作用机制
艾沙妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD38单抗，能够在无交联剂的作用下发挥强效促细胞凋亡作用，并通过ADCC、CDC和ADCP等机制发挥抗肿瘤作用。此外，艾沙妥昔单抗还能通过变构拮抗作用部分抑制CD38的腺苷二磷酸（ADP）-核糖环化酶活性。研究表明，艾沙妥昔单抗可增强抗肿瘤药物泊马度胺的疗效，甚至在对泊马度胺或来那度胺耐药的MM患者中依然有效。研究显示，艾沙妥昔单抗能够降低CD38 high调节性T细胞（Treg）的比例，同时增加CD4 + CD25 - T细胞的比例。艾沙妥昔单抗治疗可下调Treg中的Foxp3和白细胞介素10（IL-10）的表达，并恢复T细胞的增殖和功能。此外，艾沙妥昔单抗还能增强CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞对MM细胞的杀伤能力。更重要的是，艾沙妥昔单抗还显示出对CD38 +人源原代MM细胞的强效促凋亡活性。艾沙妥昔单抗与达雷妥尤单抗结合于CD38分子的不同表位，且这些表位彼此不重叠。艾沙妥昔单抗主要结合于部分包含CD38胞外酶催化位点的特定表位，而达雷妥尤单抗的结合位点则位于该催化位点之外。研究显示，艾沙妥昔单抗对人CD38的亲和力约是达雷妥尤单抗的19倍（0.23 nmol/L比4.36 nmol/L）。基于其独特的结构、特异性结合表位及更高的亲和力，艾沙妥昔单抗为患者带来了更多的获益。此外，抗CD38单抗对CD38不同表位的结合差异可能影响各抗体的功能特性，导致作用机制不同。不同抗CD38单抗对MM细胞的杀伤能力不同。临床前研究结果表明，仅艾沙妥昔单抗能够直接诱导MM细胞凋亡；艾沙妥昔单抗对CD38胞外酶活性的抑制作用更强；艾沙妥昔单抗表现出适度的CDC效应，可降低1号染色体长臂21区扩增（1q21+）耐药风险。综合来看，艾沙妥昔单抗作为一种新型抗CD38单抗，在结合表位、亲和力及作用机制方面具有独特优势，使其在靶向CD38的治疗策略中展现出很大潜力。
1.3 药代动力学特性
艾沙妥昔单抗在反复给药后蓄积，达到稳态的中位时间为18周，蓄积倍率约3.1倍。其清除率与体质量相关，支持体质量基准的给药方式。年龄、性别、人种对其药代动力学无显著影响，老年患者无需调整剂量。轻至中度肝功能或任何程度肾功能损害对艾沙妥昔单抗的暴露无明显影响，亦无需调整剂量。中国人群的药代动力学特性与全球人群一致。
1.4 药效学特性
MM患者接受艾沙妥昔单抗联合泊马度胺及地塞米松治疗后，外周血中的总NK细胞（包括炎症型CD16 +low CD56 +brightNK细胞及细胞毒型CD16 +bright CD56 +dim NK细胞）和CD19 + B细胞的绝对计数均减少。
2 艾沙妥昔单抗治疗MM的关键临床研究
2.1 TiNDMM
Isa-VRd（艾沙妥昔单抗联合硼替佐米、来那度胺及地塞米松）方案治疗TiNDMM的IMROZ研究是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期全球性研究，共纳入446例年龄≤80岁的TiNDMM患者，按3∶2随机分组，试验组患者在诱导期接受4个周期（每个周期6周）的Isa-VRd方案治疗后，序贯Isa-Rd（艾沙妥昔单抗联合来那度胺和地塞米松）方案持续治疗。结果显示，相较于VRd（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）方案序贯Rd（来那度胺、地塞米松）持续治疗方案，Isa-VRd方案序贯Isa-Rd持续治疗方案可使疾病进展或死亡风险降低40%（60个月PFS率：63.2%比45.2%， HR=0.60， P<0.001），为患者带来了良好生存获益。相比于VRd组，Isa-VRd组显示出更高的MRD阴性率（58.1%比43.6%， OR=1.79）；Isa-VRd组≥12个月的持续MRD阴性率是VRd组的约2倍（46.8%比24.3%）。此外，Isa-VRd组≥完全缓解（CR）率为74.7%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率达89.1%。在安全性方面，艾沙妥昔单抗加入VRd方案后未观察到新的不良事件；两组严重不良事件的发生率及因不良事件而导致停药患者比例相近，Isa-VRd方案耐受性良好，安全性特征与方案中每种药物已知的安全性特征保持一致。此外，Isa-VRd方案在虚弱患者中具有与总人群一样的安全性，且患者接受Isa-VRd方案治疗后生命质量保持稳定。整体而言，将艾沙妥昔单抗加入标准三药联合方案可带来PFS获益和持续深度缓解，且不良反应可控。在2024年美国血液学会（ASH）年会上，IMROZ研究的中国队列最新数据正式发布，为中国TiNDMM患者的治疗提供了重要临床依据。该队列共纳入50例TiNDMM患者，研究结果显示，与VRd方案相比，Isa-VRd方案治疗4个周期后序贯Isa-Rd方案显著延长了患者的PFS时间（中位PFS时间：未达到比37.5个月， HR=0.317），疾病进展或死亡风险降低68%；Isa-VRd组48个月PFS率高于VRd组（77.5%比41.2%）。此外，中国患者接受Isa-VRd方案后展现出更深度的缓解，12个月MRD阴性率高达54.8%，是VRd组（15.8%）的3倍以上。表明在VRd方案中加入艾沙妥昔单抗可有效改善中国TiNDMM患者的PFS，且安全性可控，与全球研究数据保持一致。
2.2 RRMM
Isa-Pd（艾沙妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松）方案治疗RRMM的ICARIA-MM试验是一项Ⅲ期研究，评估了Isa-Pd方案相较于Pd（泊马度胺、地塞米松）方案在根据难治状态和既往治疗线数划分的RRMM亚组患者中的疗效。在中位随访35.3个月时，Isa-Pd组OS时间（中位OS时间：24.6个月比17.7个月， HR=0.76，95% CI：0.57~1.01， P=0.028）及PFS时间（中位PFS时间：11.5个月比6.5个月， HR=0.60，95% CI：0.44~0.81， P=0.001）均延长，进一步证实了该方案在降低疾病进展或死亡风险方面的有效性。此外，Isa-Pd组的缓解更快速，中位首次获得≥部分缓解（PR）的时间为35 d，而Pd组为58 d。在肾功能受损患者中，Isa-Pd方案的PFS时间更长（中位PFS时间：9.5个月比3.7个月），且在75岁以上及高危细胞遗传学患者中亦观察到PFS时间的延长。艾沙妥昔单抗联合方案治疗RRMM的Isa-FiRsT研究作为首个以注册为目的的真实世界研究，共纳入24例既往接受过≥2种治疗（包括来那度胺和PI）的RRMM患者。研究结果显示，总体缓解率（ORR）达82.6%，与全球Ⅲ期ICARIA-MM研究的结果一致。此外，患者达到首次缓解的中位时间仅为1.18个月，展现出较快的缓解速度。在中位随访8.41个月时，中位PFS、OS时间及持续缓解时间（DOR）均未达到。
2.3 难治人群
2.3.1 高危细胞遗传学患者
ICARIA-MM研究共纳入307例RRMM患者，其中241例评估了细胞遗传学风险，Isa-Pd组和Pd组分别有49.4%和34%的患者伴有1q21+，结果显示，在Pd方案中加入艾沙妥昔单抗可显著延长伴1q21+患者的PFS时间（中位PFS时间：9.5个月比3.8个月）和OS时间（中位OS时间：21.3个月比13.9个月）。并且，Isa-Pd组中伴1q21+患者的PFS和OS曲线与无1q21+患者的曲线均重叠，而Pd组中伴1q21+患者的PFS和OS曲线与无1q21+患者的曲线明显分离，伴1q21+患者的PFS和OS更差。IMROZ研究的亚组分析表明，与VRd方案相比，Isa-VRd方案为TiNDMM患者提供了更好的PFS获益（中位PFS时间：未达到比39.13个月， HR=0.407），且Isa-VRd组≥CR率（76.9%比60.0%）和≥12个月的持续MRD阴性率（51.6%比22.9%）均高。无论是否存在其他高危染色体异常，Isa-VRd方案均对伴1q21+的NDMM患者有效。
2.3.2 来那度胺、PI耐药患者
在ICARIA-MM研究中，与Pd组比较，Isa-Pd组的中位PFS时间在来那度胺难治（11.4个月比5.6个月）、来那度胺最后一线难治（11.6个月比5.7个月）、PI难治（11.4个月比5.6个月）和双重难治（11.2个月比4.8个月）患者中均延长；在来那度胺难治患者中，Isa-Pd组和Pd组ORR分别为59.0%和31.4%。以上结果表明，Isa-Pd方案可改善来那度胺、PI耐药患者的PFS和ORR，且无论以前的治疗线数或难治状态如何，此类患者PFS与总体人群的获益一致。
2.3.3 老年虚弱患者
ICARIA-MM试验中，与Pd方案相比，Isa-Pd方案治疗后≥75岁患者的PFS显著改善。艾沙妥昔单抗联合Pd方案改善了老年患者的PFS、ORR和VGPR率，与整体研究人群的结果一致。在Isa-Pd组和Pd组的老年患者中，严重不良事件和因不良事件中断治疗的患者比例上升趋势一致，但在Isa-Pd组未观察到致命不良事件。IMROZ研究显示，接受Isa-VRd方案治疗的患者在治疗深度方面有显著改善。值得注意的是，该研究纳入了年龄高达80岁的患者，中位年龄达72岁，其中Isa-VRd组中26.0%（69/265）的患者年龄为75~80岁。此外，IMROZ研究中26.7%的患者被归类为虚弱患者，Isa-VRd组虚弱患者的中位治疗持续时间为31.2个月，VRd组为19.2个月。中位随访59.7个月后，相较VRd方案，Isa-VRd方案显著改善虚弱患者PFS（中位PFS时间：未达到比28.91个月， HR=0.518， P=0.022 7），并显示出更高的≥CR率（46.4%比20.0%， OR=3.459，95% CI：1.495~8.006， P=0.003）及MRD阴性率（47.8%比22.0%， OR=3.250，95% CI：1.433~7.372， P=0.004）。安全性方面，在虚弱患者中Isa-VRd组因不良事件导致永久停药的患者比例较VRd组低（31.9%比40.0%）。这表明以艾沙妥昔单抗为基础的四联疗法即使对高龄（≥75岁）或虚弱的NDMM患者也可能有显著疗效。
2.3.4 肾功能不全患者
ICARIA-MM研究的亚组分析表明，在肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min -1·（1.73 m 2） -1的肾损伤亚组RRMM患者中，Isa-Pd组和Pd组的中位PFS时间分别为9.5、3.7个月（ HR=0.50，95% CI：0.30~0.85）。Isa-Pd组和Pd组的肾脏缓解率[定义为完成eGFR从基线<50 ml·min -1·（1.73 m 2） -1到基线后≥1次eGFR≥60 ml·min -1·（1.73 m 2） -1]分别为71.9%和38.1%，分别有31.3%和19.0%的患者肾脏缓解持续≥60 d。
2.3.5 伴髓外病灶患者
在IMROZ亚组研究中，19例（20.0%）Isa-VRd组和9例（15.0%）VRd组TiNDMM患者伴髓外病灶。在这一患者人群中，Isa-VRd组的PFS优于VRd组（中位PFS时间：未达到比31.7个月， HR=0.24）。Isa-VRd方案在合并浆细胞瘤（包括髓外病灶）的亚组中显示出更佳的疗效，包括更高的≥CR率（67.4%比63.3%）和≥12个月的持续MRD阴性率（42.1%比23.3%）。未观察到新的安全性事件，Isa-VRd方案在该亚组中的安全性表现与整体IMROZ研究的人群一致。
3 艾沙妥昔单抗治疗MM的临床推荐
在2025第1版美国国家综合癌症网络（NCCN）MM指南中，对于硼替佐米和（或）来那度胺耐药的RRMM患者，Isa-Pd方案被列为优先推荐方案。2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也将Isa-Pd方案作为Ⅰ级推荐。此外，在中国MM诊治指南（2024修订版）中，对于来那度胺耐药、硼替佐米耐药及来那度胺和硼替佐米双重耐药的复发患者，抗CD38单抗联合治疗被强烈推荐。在中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-MM中，对于首次复发且对来那度胺耐药的患者，Isa-Pd方案被列为首选方案；对于多次（≥2线）复发患者的挽救治疗，同样推荐应用以艾沙妥昔单抗为基础的三药方案。
艾沙妥昔单抗联合四药方案在NDMM中的应用也已获得国内外权威指南的认可和推荐。CSCO、CACA-MM以及NCCN均在其最新指南中明确推荐Isa-VRd方案用于NDMM患者的治疗。在2024 CSCO恶性血液病诊疗指南中，无论NDMM患者是否适合移植，Isa-VRd方案均被列为Ⅰ级1类推荐。与此同时，CACA-MM及NCCN指南也将Isa-VRd方案作为TiNDMM患者的首选方案。这些推荐进一步巩固了艾沙妥昔单抗联合方案在MM治疗中的核心地位，为临床实践提供了更有力的循证医学支持。
4 艾沙妥昔单抗临床用药管理与不良反应处理
4.1 用药方法
艾沙妥昔单抗注射液为静脉给药，剂量依患者体质量调整，稀释前应确保溶液无异常，不可振摇。为降低输液反应风险，输注前15~60 min应预防用药，包括地塞米松、对乙酰氨基酚、H2拮抗剂或质子泵抑制剂及苯海拉明（前4次优选静脉给药）。地塞米松在艾沙妥昔单抗和泊马度胺给药前以及艾沙妥昔单抗与硼替佐米和来那度胺给药前用药，作为预防用药和基础治疗的一部分，无需输注后用药。若未按计划给药，应尽快补充并维持治疗间隔。艾沙妥昔单抗注射液的首次输注时间为200 min，二次输注时间为113 min，后续输注时间为75 min，输注液体量为250 ml，输注后无需用药，有效期为36个月。发生输液相关反应（IRR）时，中断输注并适当处理，症状改善后可降低输注速率重新开始；如症状持续或加重，应永久停用。对于4级中性粒细胞减少症，应延迟给药至中性粒细胞恢复，治疗期间可考虑抗菌和抗病毒预防用药。艾沙妥昔单抗注射液仅应由医疗专业人员在有急救设备的环境下使用，并遵从医师或药师指导。
也有研究探索了艾沙妥昔单抗30 min输注的效果，结果显示，对于已长期接受艾沙妥昔单抗治疗的患者，30 min的快速输注方法可行且耐受性良好。在切换至30 min输注后，所有患者中仅1例（2.2%）出现2级IRR，经中断输注与类固醇治疗，即于当日康复，该输注反应仅占所有快速输注疗程的0.5%。此外，研究期间所有研究组的治疗均未发生剂量延迟或遗漏。新的快速输注程序显著缩短了艾沙妥昔单抗的输注时间，首次输注（中等速度）的中位时间为49 min，后续输注的中位时间则降至30 min。同时，切换至快速输注后，艾沙妥昔单抗的中位相对剂量强度达99.7%。研究结果表明，在完成固定容量输注后，MM患者可转换为30 min快速艾沙妥昔单抗输注，特别适用于皮下治疗不可用或偏好静脉输注的情况，能够提升便利性并节省时间。
4.2 特殊人群用药
基于群体药代动力学分析结果，不建议对老年患者进行剂量调整，不建议对轻度至重度肾功能损害（包括终末期肾病）患者进行剂量调整，不建议对轻度肝功能损害患者进行剂量调整；在中度和重度肝功能损害患者中的用药数据有限，但尚无证据表明这些患者需要调整剂量。尚未确定本品在18岁以下儿童中应用的安全性和疗效。
4.3 药物相互作用
艾沙妥昔单抗与新一代免疫调节剂泊马度胺联合使用可产生协同作用，增强ADCC效应，从而进一步提高抗肿瘤活性。关于艾沙妥昔单抗联合方案的研究结果证实，泊马度胺在体内外均可增强艾沙妥昔单抗的抗肿瘤作用。
4.4 不良反应管理
临床前研究和临床试验均表明，艾沙妥昔单抗具有良好的安全性，其中IRR是最常见的非血液学不良反应。大多数不良反应表现为轻至中度，且主要发生在首次输注时。常见的IRR症状包括鼻塞、干咳、鼻炎、咽痛及呼吸急促。为预防IRR，在输注前15~30 min，患者通常接受标准预防性用药，如苯海拉明、甲泼尼龙、雷尼替丁及对乙酰氨基酚。此外，在艾沙妥昔单抗联合用药方案治疗中，疲劳、上呼吸道感染、呼吸急促、肺炎和尿路感染也较为常见，其发生率与联合使用的各单药不良反应谱一致。艾沙妥昔单抗方案治疗中最常见的≥3级血液学不良事件包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及贫血，这些不良反应大多可通过剂量调整和应用粒细胞集落刺激因子进行有效管理。
4.5 艾沙妥昔单抗方案推荐意见
CSCO骨髓瘤专家委员会推荐以Isa-VRd方案起始（4个周期，每个周期6周），之后序贯Isa-Rd方案持续治疗，可作为年龄小于80岁且身体状况良好的TiNDMM患者的首选方案之一；Isa-Pd方案为首次复发的RRMM患者首选方案之一，也适用于多次复发的RRMM患者；Isa-Pd方案是肾功能不全患者的首选方案之一，且无需调整剂量；Isa-Pd方案是1q21异常患者、来那度胺难治患者的首选方案，可改善预后。对于老年、肾功能损害、肝功能损害患者，均不建议进行剂量调整。
5 结语
MM亟需新的治疗策略，特别是针对RRMM和TiNDMM患者。CD38是MM细胞的重要靶点，艾沙妥昔单抗作为新型抗CD38单抗，可直接诱导细胞凋亡，并通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，还可抑制CD38的酶活性。临床研究证实，艾沙妥昔单抗联合方案在NDMM和RRMM患者中均可改善PFS和OS、提高MRD阴性率以及持续MRD阴性率，在难治（如1q21异常、来那度胺难治、肾功能损害）患者中仍然有效。此外，该药在高龄、虚弱及伴髓外病变患者中亦表现出良好的疗效及安全性。艾沙妥昔单抗已被纳入国内外权威指南，作为TiNDMM及RRMM患者的优选方案。临床管理时，需关注IRR，可通过预防性用药和调整输注速率加以控制，艾沙妥昔单抗液体输注量少，输注时间短，可为临床管理带来便利。总体而言，艾沙妥昔单抗联合治疗方案可兼顾疗效与安全性，为MM患者提供重要治疗选择，填补现有临床需求空白。
中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会.艾沙妥昔单抗治疗多发性骨髓瘤临床应用指导原则（2025年版）[J].白血病·淋巴瘤，2025，34（8）：459-466. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20250702-00107.
苏公网安备32059002004080号
