慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要影响老年人群的成熟 B 细胞恶性肿瘤，尽管近年来靶向治疗的发展显著改善了患者预后，但传统持续治疗方案仍面临累积毒性、克隆进化及耐药风险等挑战。固定疗程治疗作为新型治疗策略，通过限定治疗周期，在降低长期毒性的同时，追求深度缓解（如微小残留病阴性，uMRD）以实现持久疾病控制，成为CLL治疗领域的研究热点。
维奈克拉作为BCL-2抑制剂，能高效诱导CLL细胞凋亡，是固定疗程方案的核心药物之一。目前，维奈克拉常与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）联合使用，其中伊布替尼（一代BTKi）和阿可替尼（二代BTKi）是最常用的联合方案。然而，多项临床试验（如GLOW、CAPTIVATE、AMPLIFY）显示，两种BTKi与维奈克拉的联合方案在疗效上存在显著差异，最优联合方案的选择尚未明确。近日，一项发表于Leukemia杂志的综述，从临床试验数据、作用机制及安全性角度，系统解析了伊布替尼-维奈克拉（I+V）与阿可替尼-维奈克拉（A+V）方案的差异，为CLL固定疗程治疗的方案选择提供了关键指导。
固定疗程治疗的核心目标
固定疗程治疗的核心优势在于：减少长期治疗的累积毒性（如BTKi相关的心血管事件）、降低克隆进化及耐药风险，同时通过深度缓解延长无进展生存期（PFS）和至下次治疗时间（TTNT）。其中，uMRD（外周血或骨髓中CLL细胞＜10⁻⁴）是关键疗效指标，研究证实uMRD率越高，患者PFS和TTNT越长，因此固定疗程方案的核心目标是实现高比例uMRD。
维奈克拉凭借其独特的作用机制，成为固定疗程方案的基石。作为BCL-2抑制剂，维奈克拉可直接诱导CLL细胞凋亡，单药或联合治疗均能实现高比例uMRD。例如，维奈克拉联合奥妥珠单抗（12个周期）的固定疗程方案，在初治CLL患者中（CLL14试验，合并症患者；CLL13 试验，体能良好患者），外周血uMRD率分别达76%和86.5%，显著优于免疫化疗，且uMRD状态与长期PFS密切相关，证实维奈克拉在深度缓解中的关键作用。
伊布替尼-维奈克拉（I+V）方案
I+V方案是目前证据最充分的固定疗程方案，其治疗设计分为“诱导期”（原文为：lead-in phase）和“杀伤期”（原文为：killing phase）：先给予3个周期伊布替尼单药治疗（诱导期），促进淋巴结中的CLL细胞迁移至外周血（“腔室转移”；原文为：compartment shift），同时实现肿瘤减负荷以降低肿瘤溶解综合征风险；随后给予12个周期I+V联合治疗（杀伤期），通过伊布替尼致敏CLL细胞，增强维奈克拉的凋亡诱导效应，实现深度缓解。
Ⅱ期CAPTIVATE试验：纳入159例初治年轻体能良好患者（中位年龄60岁），其中17%存在 del(17p)/TP53突变（高危特征）。结果显示，I+V方案的完全缓解（CR）率达55%，外周血 uMRD率77%，骨髓uMRD率60%；长期随访显示，2年、3年、5年PFS率分别为95%、88%、54%，即使是高危患者也能获得持久缓解。
Ⅲ期GLOW试验：纳入106例初治老年合并症患者（中位年龄71岁），I+V方案的CR率达38.7%，治疗结束后3个月外周血uMRD率 54.7%、骨髓uMRD率51.9%；30个月、42个月PFS率分别为80.5%、74.6%，显著优于传统免疫化疗，证实该方案在老年脆弱人群中的有效性。
上述数据表明，I+V方案可使约2/3患者实现uMRD，且uMRD状态转化为显著的PFS获益，无论患者年龄、体能状态或是否存在高危遗传学特征，均能从该方案中获益。
表1. I+V方案或A+V方案固定疗程治疗的试验结果
阿可替尼-维奈克拉（A+V）方案
阿可替尼作为第二代BTKi，对BTK选择性更高，理论上毒性更低，因此被用于与维奈克拉联合探索固定疗程方案。Ⅲ期AMPLIFY试验是首个评估A+V方案的随机试验，纳入291例初治年轻体能良好患者（中位年龄61岁），治疗设计为2个周期阿可替尼单药诱导，随后12个周期A+V联合治疗，主要终点为对比A+V与标准免疫化疗的PFS。
结果显示，A+V方案虽达到主要终点（36个月PFS率76.5% vs 免疫化疗66.5%），但关键次要终点（uMRD率）显著劣于预期：治疗第9周期第1天外周血uMRD率仅26.8%，治疗结束时34.4%，治疗结束后3个月29.9%，而免疫化疗组同期uMRD率分别为51%、45.5%、51%。
机制差异：伊布替尼在“腔室转移”与“杀伤期”的双重优势
两种BTKi+维奈克拉方案的疗效差异，源于伊布替尼与阿可替尼在作用机制上的关键不同，主要体现在“腔室转移”和“杀伤期”两个阶段：
腔室转移：伊布替尼更高效动员淋巴结CLL细胞
CLL细胞常聚集于淋巴结微环境中，逃避治疗药物杀伤，因此将其动员至外周血（腔室转移）是固定疗程治疗的关键第一步。伊布替尼可通过下调趋化因子受体CXCR4的表达，破坏CLL细胞与淋巴结基质细胞的黏附，促进细胞迁移至外周血；而体外研究显示，伊布替尼下调CXCR4的能力显著优于阿可替尼。
真实世界研究进一步证实：接受持续伊布替尼治疗的CLL患者，淋巴细胞增多（反映细胞从淋巴结动员至外周血）的程度更显著、持续时间更长，表明伊布替尼的腔室转移效应更强，能将更多隐藏于淋巴结的CLL细胞暴露于维奈克拉的杀伤范围内，为后续联合治疗奠定基础。
杀伤期：伊布替尼更易致敏CLL细胞至维奈克拉
在杀伤期，BTKi需通过调节凋亡相关蛋白，增强CLL细胞对维奈克拉的敏感性。伊布替尼可显著降低CLL细胞中抗凋亡蛋白（如BCL-XL、Mcl-1）的表达，同时升高促凋亡蛋白BIM的水平；BIM可部分占据线粒体上的BCL-2，使CLL细胞更依赖剩余未被占据的BCL-2，从而对维奈克拉（靶向BCL-2）更敏感。
体外实验证实，经伊布替尼处理的CLL细胞，对维奈克拉的敏感性显著高于阿可替尼处理的细胞：伊布替尼组细胞BIM表达升高幅度更大，维奈克拉诱导的凋亡率更高。这种致敏效应的差异，导致I+V方案能实现更高比例的深度缓解，而A+V方案因致敏效应不足，难以有效清除CLL细胞，uMRD率和CR率显著偏低。
安全性：阿可替尼心血管毒性更低，但伊布替尼在固定疗程中风险可控
安全性方面，两种方案在年轻体能良好患者中的耐受性均较好：CAPTIVATE试验中I+V方案的治疗中断率5%、死亡率1.3%，AMPLIFY试验中A+V方案分别为8%、3.4%，无显著差异。但在心血管毒性（尤其是房颤）方面，两者存在显著区别：
阿可替尼因对BTK选择性更高，“脱靶效应”（抑制其他激酶如EGFR、ITK）更少，房颤发生率显著低于伊布替尼：AMPLIFY试验中A+V方案任何级别房颤发生率0.7%、≥3级0.3%，而CAPTIVATE试验中I+V方案分别为4%、1%。不过，固定疗程治疗的周期较短（14~15个月），伊布替尼的心血管毒性风险可通过密切监测（如定期心电图、血压控制）有效管理，且避免了长期持续治疗的累积毒性风险，因此在老年合并症患者中（如GLOW试验），I+V方案仍展现出良好的安全性。
需注意的是，目前尚无A+V方案在老年合并症患者中的研究数据，其在脆弱人群中的安全性仍需验证，而I+V方案已在GLOW试验中证实对老年合并症患者的安全性和有效性，适用人群更广泛。
结论
综上所述，伊布替尼与维奈克拉固定疗程联用方案在CLL治疗中展现出显著的疗效和良好的安全性，特别是在促进CLL细胞区室转移和诱导深度缓解方面表现突出。相比之下，阿可替尼与维奈克拉联用方案虽然在PFS方面有所提升，但在uMRD率方面却存在不足。这可能与两种BTKi在药效学上的差异有关，而非药代动力学因素。
未来，随着更多头对头比较研究的开展，我们将能够更全面地评估不同BTKi与维奈克拉联用方案在CLL治疗中的相对优势。同时，考虑到患者的个体差异（如年龄、合并症、基因突变状态等），制定个体化的治疗方案将成为CLL治疗的重要方向。此外，探索新型BTKi和其他靶向药物的联用方案也将为CLL患者带来更多治疗选择和希望。
总之，固定疗程的靶向疗法正在逐步改变CLL的治疗格局，为患者提供更加精准、有效且耐受性良好的治疗选择。随着研究的不断深入和新型药物的涌现，我们有理由相信CLL的治疗前景将更加光明。
Tedeschi A, Frustaci A M, Menna P, et al. Fixed-duration therapy of chronic lymphocytic leukemia with venetoclax and Bruton tyrosine kinase inhibitors: an insight into differences between ibrutinib and acalabrutinib[J]. Leukemia, 2025: 1-4.
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