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中国好声音丨于君/匡铭团队合作揭示瘤内菌群促进肝细胞癌发生发展新机制

10月10日

来源：BioArt

肝细胞癌（ HCC ）是全球第五大常见肿瘤，也是肿瘤相关死亡第三大病因。我国是肝癌大国，统计资料显示，全球 50% 以上新发和死亡 HCC 发生在中国。近年来，越来越多的研究表明，肠 - 肝轴对肝脏疾病的发生发展产生重要作用。尽管已经有一些研究揭示肠道菌群影响 HCC 疾病进展，但其机制研究仍不完善。肠道菌群是否能够易位并定植于肝脏中，在肿瘤局部发挥作用？其机制又是什么？

近日，中山大学附属第一医院于君 / 匡铭团队在 Cell Metabolism 上发表了文章 “ Catenibacterium mitsuokai promotes hepatocellular carcinogenesis by binding to hepatocyte s and generating quinolinic acid ” ，发现 Catenibacterium mitsuokai （ C. mitsuokai ）在 HCC 患者粪便及肿瘤组织中显著富集。 C. mitsuokai 可破坏肠道屏障，易位并定植在肝癌组织中。机制研究揭示 C. mitsuokai 可分泌代谢物喹啉酸，直接结合并激活HCC细胞表面酪氨酸激酶受体 TIE2 ，进而磷酸化激活下游 PI3K/AKT 通路，最终推动HCC进展。

研究人员通过对来自 2 个不同中心的 HCC 患者肿瘤组织及粪便、健康对照的肝组织及粪便进行 16s rRNA 的 V3V4 区域或全长测序，发现 C. mitsuokai 在 HCC 患者的肿瘤组织和粪便中的丰度均升高，并通过荧光原位杂交技术证实 C. mitsuokai 确实存在于 HCC 肿瘤组织中。 C.mitsuokai 是一种厌氧革兰阳性细菌，在多种疾病患者的粪便中高度富集。说明 C.mitsuokai 是一种潜在的致病菌，可能在 HCC 的发生发展中发挥促进作用。

研究者建立了多种动物模型，包括小鼠肝脏原位瘤，饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌，在 SPF 级小鼠和无菌小鼠中构建的致癌物诱导的肝癌模型等。实验结果显示 C.mitsuokai 能够明显促进肿瘤进展。进一步的机制解析显示， C. mitsuokai 可破坏肠道屏障完整性，并易位至肝脏。其表面蛋白 Gtr1-RagA 能够与 H CC 细胞上的 γ- c atenin 蛋白相互作用，从而帮助细菌在肿瘤组织中的定植。 C. mitsuokai 分泌的代谢物喹啉酸在其促肿瘤效应中发挥关键作用。喹啉酸可直接结合并激活 H CC 细胞表面的酪氨酸激酶受体 TIE2 ，进而磷酸化下游信号蛋白，激活 PI3K/AKT 通路，最终推动肿瘤进展。