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2025 CSCO | Gunnar Folprecht教授：转移性结直肠癌靶向治疗的演进与前沿

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在刚刚过去的2025年CSCO大会结直肠癌专场上，来自德国卡尔·古斯塔夫·卡鲁斯大学医院的Gunnar Folprecht教授系统性地梳理了转移性结直肠癌（mCRC）靶向治疗的历史沿革、当前格局与未来方向。Folprecht教授强调，随着我们对肿瘤驱动基因和耐药机制的理解不断加深，mCRC的治疗已经进入了一个高度精准化的时代。

Gunnar Folprecht

MD, PhD, Professor

Medical Dept I / National Center for Tumor Diseases
University Hospital Carl Gustav Carus
Technical University of Dresden, Germany
His main focus is colorectal cancer, especially multidisciplinary therapy and perioperative treatment. He was / is leading clinical trials for colorectal liver metastases and ctDNA guided therapies.
He has published more than 170 peer-reviewed articles on clinical research in gastrointestinal cancer. He had chaired the EORTC colorectal cancer task force, is currently chairing the AIO colorectal group.

靶向治疗的基石：抗VEGF与抗EGFR治疗

Folprecht教授首先回顾了靶向治疗的开端。近二十年前，以贝伐珠单抗为代表的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和以西妥昔单抗、帕尼单抗为代表的抗表皮生长因子受体（EGFR）药物的问世，首次将mCRC的治疗带入靶向时代，并显著改善了患者的总生存期（OS）。

抗EGFR单抗的疗效与RAS基因状态密切相关，仅对RAS野生型（wt）患者有效，这一发现奠定了分子标志物指导临床决策的基础。Folprecht教授指出，对于RAS野生型的左半肠癌患者，抗EGFR单抗联合化疗是一线治疗的标准选择；而在右半肠癌中，其疗效则相对有限。

攻克耐药突变：从BRAF到KRAS

1. BRAF V600E突变：从双靶到三靶的突破

BRAF V600E突变是mCRC中预后极差的一个亚型，对此类患者，传统的治疗方案效果甚微。单纯使用BRAF抑制剂（如维莫非尼）治疗也几乎无效，这是由于通过EGFR通路的反馈性激活所致。因此，联合BRAF抑制剂和EGFR抑制剂的“双靶”策略应运而生，显示出了一定的疗效。

随后，BEACON研究证实，在二线及以上治疗中，由BRAF抑制剂（恩考芬尼）、MEK抑制剂（Binimetinib）和EGFR单抗（西妥昔单抗）组成的“三靶”联合方案，以及“双靶”（Encorafenib+西妥昔单抗）方案，相较于标准化疗，均显著改善了患者的OS，将中位OS提升至9个月以上。

更令人鼓舞的是，今年公布的BREAKWATER一线治疗研究数据显示，对于BRAF V600E突变的mCRC患者，直接使用BRAF抑制剂+EGFR单抗的“双靶”纯靶向方案，其疗效至少不劣于、甚至优于传统化疗联合靶向的方案。这标志着针对这一难治性人群，我们已经拥有了强有力的“去化疗”一线治疗选择。

2. HER2扩增：另一重要的治疗靶点

HER2扩增见于约2%~3%的mCRC患者，尤其在RAS/BRAF野生型患者中更为富集。HER2与EGFR同属ErbB受体家族，其扩增会激活下游信号通路，构成对抗EGFR治疗的原发耐药机制。临床数据显示，HER2扩增的患者几乎无法从抗EGFR治疗中获益。

近年来，针对HER2靶点的治疗取得了显著进展。无论是双靶（如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/拉帕替尼）还是新型抗体药物偶联物（ADC）（如德曲妥珠单抗），都在经治的HER2扩增mCRC患者中展现了优异的疗效。目前，多项将HER2靶向治疗推向一线的研究正在进行中。

3. KRAS G12C突变：从“不可成药”到迎来曙光

KRAS突变长期以来被认为是“不可成药”的靶点。然而，随着Sotorasib和Adagrasib等KRAS G12C特异性抑制剂的成功研发，这一局面被彻底改变。Folprecht教授指出，在结直肠癌中，由于存在复杂的反馈机制，KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效有限。临床研究证实，联合EGFR单抗（如帕尼单抗）可以协同增效，显著提高客观缓解率。KRAS G12C突变在mCRC中较为罕见（约2%~3%），但对于这部分患者而言，联合靶向方案提供了新的治疗希望。

同时，针对更为常见的KRAS G12D等其他突变亚型的抑制剂也正在早期开发中，未来有望覆盖更广泛的KRAS突变患者人群。

精准检测的价值：ctDNA指导下的“超精准”筛选

Folprecht教授特别强调了精准检测的重要性。他引用了日本的PARADIGM研究，该研究比较了化疗联合帕尼单抗或贝伐珠单抗在左半RAS野生型mCRC患者中的一线疗效。更有价值的是，研究者利用高灵敏度的循环肿瘤DNA（ctDNA）技术对入组患者的基线血浆样本进行了回顾性分析。

结果发现，在组织检测为RAS野生型的患者中，仍有近8%的患者可通过ctDNA检测到RAS突变，此外还发现了BRAF、HER2扩增等耐药突变。而那些通过ctDNA技术严格筛选、排除了所有已知耐药基因变异的“超精准”野生型患者，从帕尼单抗治疗中的获益最大。这一发现深刻地启示我们：“首次精准检测（Test first）”和“治疗过程中反复检测（Retest）”对于指导靶向治疗至关重要。

新兴疗法与未来展望

讲座的最后，Folprecht教授介绍了mCRC领域其他令人振奋的新进展：

新型ADC药物：除了靶向HER2的ADC，针对c-MET、CEACAM5等新靶点的ADC药物也已在早期临床研究中显示出治疗潜力。
免疫联合治疗：对于微卫星稳定（MSS）的mCRC患者，免疫检查点抑制剂单药疗效不佳。然而，STELLAR-303研究结果显示，既往经治患者采用TKI药物（Zanzalintinib）联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）的方案，相较于瑞戈非尼单药，OS显著改善。这一联合有望为MSS人群，特别是肝转移患者，带来新的治疗选择。

总结

Folprecht教授总结道，mCRC的靶向治疗蓝图正以前所未有的速度扩展和精细化。

MSI-H/dMMR检测是所有mCRC患者的必检项目，免疫治疗已彻底改变了这类患者的治疗结局。
对于MSS患者，应基于RAS、BRAF、HER2等核心驱动基因进行精细分层。
RAS/BRAF野生型、左半、无其他耐药突变的患者是一线抗EGFR治疗的最佳人群。
BRAF V600E突变患者已拥有一线“去化疗”靶向方案。
HER2扩增和KRAS G12C突变患者也已迎来有效的靶向治疗选择。
ctDNA动态监测等高灵敏度检测技术将帮助我们更精准地筛选优势人群、洞悉耐药机制。

展望未来，随着对肿瘤生物学行为的深入探索和创新药物的不断涌现，我们有理由相信，mCRC的治疗将更加个体化、精准化，最终为更多患者带来长期生存的希望。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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