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【寻根溯源】MALT淋巴瘤继发罕见aHUS，如何通过根除病源实现双重缓解？

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黏膜相关淋巴组织 (MALT) 边缘区淋巴瘤 (MZL) 是一种起源于黏膜淋巴组织的惰性非霍奇金淋巴瘤。这类淋巴增殖性疾病有时会“不务正业”，产生针对人体自身蛋白质的自身抗体，从而引发一系列复杂的并发症，其严重程度甚至超过了淋巴瘤本身。
非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS) 便是这样一种凶险的、由补体系统失调介导的血栓性微血管病 (TMA)。其发病机制通常与补体调节蛋白的基因缺陷或自身抗体相关，其中最常见的是针对H因子 (Factor H, FH) 的IgG型自身抗体。近期发表于国际知名期刊Haematologica的病例，报道了一位MALT淋巴瘤患者，其体内产生了极为罕见的IgM型抗H因子自身抗体，并由此触发了危及生命的aHUS。面对这一棘手的“双重困境”，临床医生如何抽丝剥茧，最终通过创新的治疗策略力挽狂澜？

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病例介绍：一例MALT淋巴瘤患者曲折的诊疗过程

患者，女性，首次就诊时39岁。

初次就诊与诊断：因腹胀、消化不良就诊。胃镜活检最终确诊为MALT型边缘区淋巴瘤，伴有t(11;18)(q21;q21)染色体易位，且幽门螺杆菌(HP)检测阳性。

初始治疗及结果：患者首先接受了HP根除治疗。然而，尽管HP成功根除，淋巴瘤仍在进展。一线治疗采用利妥昔单抗单药治疗，病情得到临床控制，但淋巴瘤病灶仍然存在。随后团队采取了“观察等待”策略。

疾病进展与复发：患者45岁时，出现关节痛和激素耐药性血小板减少，血清中的单克隆IgM水平上升。二线治疗采用利妥昔单抗联合苯达莫司汀，血小板恢复正常，IgM水平一度检测不到，但淋巴瘤病灶无明显改变。患者53岁时（2022年11月），病情急转直下，因疲劳、发热、全身水肿入院。

诊疗经过：从“对症救火”到“釜底抽薪”的策略转变

患者2022年11月住院后，实验室检查揭示了一场该患者存在：Coombs试验阴性的溶血性贫血、血小板急剧下降至25,000/mm³、急性肾损伤（血清肌酐3.9 mg/dL）。ADAMTS13活性正常排除了TTP，临床最终诊断为非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)。

此时，患者面临着双重威胁：一是迁延不愈的淋巴瘤，二是来势汹汹的aHUS。医生首先尝试针对淋巴瘤进行三线治疗，使用了伊布替尼。但用药仅4天，患者肾功能恶化，单克隆IgM水平飙升，治疗被紧急叫停。

因此，治疗重心必须立刻转向控制危及生命的aHUS。基于其由补体过度活化驱动的机制，医生果断选用了C5补体抑制剂依库珠单抗 (Eculizumab) 进行紧急“救火”。该方案迅速起效，患者的溶血、血小板和肾功能均得到显著改善，为后续治疗赢得了宝贵的时间窗口。

后续，深入的实验室检查终于揭示——患者体内存在高滴度的IgM型抗H因子自身抗体，该抗体特异性结合在H因子的关键活性位点(SCR19)，阻断了其功能。这证实了aHUS的直接诱因正是淋巴瘤克隆细胞产生的异常IgM抗体。

为了实现“釜底抽薪”，必须清除产生致病性抗体的淋巴瘤细胞。鉴于患者对多种疗法均无效，团队将其纳入了一项II期临床研究(ELM-2)，尝试使用创新的CD20xCD3双特异性抗体——Odronextamab。

Odronextamab治疗带来了惊人的效果：治疗12周后，PET-CT、胃镜活检及骨髓穿刺均证实淋巴瘤病灶完全消失(CR)；更关键的是，血清总IgM水平和致病的抗H因子IgM抗体被完全清除。由于病源被根除，医生在密切监测下成功停止了依库珠单抗的治疗，在长达8个月的随访中，患者的aHUS未再复发（图1）。

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图1.Odronextamab治疗前后的腹部计算机断层扫描与胃镜检查结果。(A) Odronextamab治疗前实施的增强腹部CT扫描图像。绿色箭头指示腹腔干三支动脉旁淋巴结肿大，黄色箭头显示中度脾肿大。(B) 经Odronextamab治疗三个月后的增强腹部CT扫描，显示腹腔干三支动脉旁淋巴结肿大及脾肿大均已消退。(C) 治疗前胃镜检查图像，蓝色箭头标示一处纤维蛋白渗出性溃疡，该部位胃组织活检证实存在边缘区淋巴瘤浸润。(D) Odronextamab治疗三个月后胃镜检查显示溃疡已完全消退。

寻根溯源：精准破解“双重困境”的治疗逻辑

本病例的特殊性在于，清晰地展示了淋巴增殖性疾病与自身免疫病之间直接的因果链条。MALT淋巴瘤的恶性B细胞克隆，成为了生产致病性IgM自身抗体的“工厂”，这些抗体精准攻击补体调节系统的“刹车”——H因子，最终导致补体失控，引发了aHUS。

Odronextamab之所以能够取得成功，其核心在于“清除病源”的治疗逻辑。其不像伊布替尼等药物只是抑制B细胞信号通路，而是通过激活患者自身的T细胞，从物理上彻底清除了产生抗体的恶性B细胞克隆。这不仅治愈了淋巴瘤，更从根本上解决了aHUS的病因，实现了“一石二鸟”的治疗目标。这一成功案例为“难治性自身免疫病可来源于潜在的恶性克隆”这一概念提供了有力证据。

小结

本病例报告了一例极其罕见的、由MALT淋巴瘤产生的IgM抗H因子自身抗体所致的难治性aHUS。通过“先用补体抑制剂稳定病情，再用CD20xCD3双特异性抗体清除病源”的创新性序贯治疗方案，最终实现了淋巴瘤和aHUS的双重完全缓解。

该病例强调，在面对复杂的肿瘤相关自身免疫病时，必须深入探究其内在联系，灵活调整治疗策略，通过根除致病克隆，有望实现对两种疾病的根本性治愈。这一成功案例不仅为类似患者的管理提供了参考，也为未来的研究指明了方向，强调了个体化治疗和跨学科合作的重要性。

考一考你

该病例报告为复杂的肿瘤相关自身免疫病的治疗提供了重要启示。其最核心的治疗理念是？（）

A. 补体抑制剂是治疗所有继发性aHUS的一线标准方案。

B. 对于MALT淋巴瘤，双特异性抗体优于所有传统化疗。

C. 治疗的关键在于深入探究两种疾病的内在联系，并通过根除致病克隆来实现对两种疾病的根本性治愈。

D. 序贯治疗的顺序必须是先使用靶向药，再使用免疫治疗。

上期《【寻根溯源】妊娠合并间变性大细胞淋巴瘤：维布妥昔单抗联合化疗的首次探索与转归》答案为B

参考文献

Ardissino G, Angelillo P, Mancuso MC, et al. Marginal zone lymphoma with anti-factor H IgM and atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with odronextamab. Haematologica. Published online May 15, 2025. doi:10.3324/haematol.2025.287532

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin