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周振海教授：泽布替尼联合来那度胺治疗R/R DLBCL安全性可控、疗效显著，为DLBCL治疗再添新证

09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，虽经现有治疗手段后部分患者可获得缓解，但仍有约三分之一的患者会出现复发或难治（R/R）情况，其中活化B细胞样（ABC）亚型患者因对化疗免疫治疗应答较差，预后尤为不佳。来那度胺是治疗R/R DLBCL的常用药物，临床前研究显示其可通过抑制NF-κB信号通路对ABC DLBCL细胞产生细胞毒性，而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）抑制B细胞受体信号时可与来那度胺产生协同作用。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，通过优化分子结构实现了BTK靶点的高效占据并减少脱靶结合。此前BGB-3111-110 Ⅰ期研究的初步结果已显示出泽布替尼联合来那度胺在中国R/R DLBCL患者中的疗效与安全性，而Blood杂志近期公布了该研究的最终分析结果。【肿瘤资讯】特此整理该研究核心数据，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行点评。

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ORR达58%，CR率42%！泽布替尼联合来那度胺为R/R DLBCL提供高效低毒新选择

BGB-3111-110研究是一项I期、开放标签、剂量递增/扩展研究（NCT04436107），旨在评估泽布替尼联合来那度胺治疗中国R/R DLBCL患者的疗效和安全性。研究共纳入66例既往接受过至少一线系统治疗且不适合接受大剂量化疗/造血干细胞移植的R/R DLBCL患者。研究分为剂量递增（Part 1）与剂量扩展（Part 2）两部分：Part 1阶段探索来那度胺的剂量（15、20、25 mg），Part 2阶段使用确定的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）进行治疗。所有患者均接受泽布替尼160 mg每日两次给药，来那度胺每日一次、第1~21天给药，28天为一周期，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究主要终点包括安全性、RP2D（Part 1）以及由Lugano 2014标准评估的总缓解率（ORR）（Part 2）。研究同时通过免疫组化（IHC）和基因表达谱（GEP）对患者进行细胞起源（COO）分型。

截至2024年3月28日，所有患者中位年龄59岁，83%为Ⅲ/Ⅳ期疾病，42%为原发难治。根据IHC检测结果，65%为non-GCB型；根据GEP检测结果，67%为ABC亚型。患者中位既往治疗线数为1.5。中位随访16.5个月时，中位治疗暴露时间为4.9个月。Part 1阶段未出现剂量限制性毒性，来那度胺RP2D确定为25 mg。

安全性方面，74%的患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAE），最常见为中性粒细胞计数下降（58%）、白细胞计数下降（29%）及淋巴细胞计数下降（20%）。7例患者（11%）因TEAE终止治疗，2例患者死亡（心肺功能衰竭、肺炎各1例），均与研究治疗无关。

疗效方面，全人群ORR为50%，CR率为35%。在50例接受RP2D方案治疗的患者中，ORR提升至58%，CR率达42%。按 IHC COO 亚型分析，non-GCB型与GCB型患者的ORR分别为62%和50%；按 GEP COO 亚型分析，ABC型与GCB型患者的ORR分别为69%和45%，提示ABC亚型患者可能获益更为显著。

此外，RP2D队列的中位至缓解时间为2.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为14.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，12个月无事件生存（EFS）率为34%。

该研究最终分析表明，泽布替尼联合来那度胺（RP2D：泽布替尼160 mg BID + 来那度胺25 mg D1-21/Q4W）在R/R DLBCL患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效，且在ABC亚型患者中观察到更高的缓解趋势，为不适合移植的R/R DLBCL患者、特别是non-GCB/ABC亚型患者提供了新的治疗选择。

专家点评

周振海教授：这项Ⅰ期BGB-3111-110研究的最终分析为泽布替尼联合来那度胺治疗R/R DLBCL提供了扎实的临床证据。从疗效数据来看，全剂量组50%的ORR与35%的CR率已体现出明确的抗肿瘤活性，而在RP2D组中，ORR提升至58%、CR率达42%的结果更为亮眼，尤其是ABC亚型患者ORR高达69%，这一数据对于临床中缺乏有效治疗手段的ABC型R/R DLBCL患者而言，无疑具有突破性意义。14.9个月的中位DOR与34%的12个月EFS率，也提示该联合方案能够为患者带来持续的疾病控制。从安全性角度看，尽管血液学毒性较为常见，但整体可控，且与两种药物的已知安全性特征一致，未出现新的非预期信号。这使得该方案尤其适用于年老、体弱或不适合接受高强度化疗的R/R患者。

总体而言，泽布替尼联合来那度胺的靶向联合方案，凭借“高疗效、低毒性”的优势，为R/R DLBCL患者提供了全新的治疗选择，有望改变当前R/R DLBCL的治疗格局，也为后续开展更大规模的临床研究奠定了坚实基础。期待随着进一步分子分析的完成及长期随访数据的积累，该方案能为更多DLBCL患者带来生存获益。

参考文献

Song Z, Cheng Y, Yang H, et al. Final Analysis of a Phase 1 Study of Zanubrutinib Plus Lenalidomide in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Blood. 2024;144(Supplement 1):986-987. doi:https://doi.org/10.1182/blood-2024-193167

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-WJH