G3级神经内分泌瘤具有侵袭性强、进展快、治疗方案有限的特点，给临床治疗带来了巨大挑战。本文分享一例G3级胰腺神经内分泌肿瘤（pNET G3）的完整诊疗过程，该患者在经历两轮化疗进展后，通过再次活检和分子检测，发现了高肿瘤突变负荷（TMB-H）的特征，最终在化疗联合免疫治疗下取得了显著疗效。本案例旨在探讨该类肿瘤在治疗过程中的演变、分子标志物的指导价值以及免疫治疗的应用前景，以期为晚期pNET G3的治疗提供参考。
病例介绍
患者基本情况：女，32岁。
诊疗经过（外院）：患者于2018年5月体检时腹部CT发现胰尾占位，在外院接受了“胰体尾+脾脏切除术”。术后广州中山一附院病理会诊示：肿瘤大小3.8*2.5cm，切缘阴性，淋巴结0/6枚转移，符合胰腺神经内分泌瘤，G3，免疫组化见瘤细胞CK+, CgA弥漫+, Syn弥漫+, CDX2+, CK20-, CK7-, CA19-9-, Ki-67 30%, SSTR2散在少数细胞+, MGMT弥漫+。
（外院）PET/CT双扫示，腹腔及腹膜后多发淋巴结转移，生长抑素受体弱表达，糖代谢轻度增高。
2018年6月至2019年5月，患者接受了卡培他滨+替莫唑胺（CAPTEM方案）化疗12个周期。治疗后病情稳定，进入定期随访阶段。2020年10月外院复查增强CT时发现，腹腔及腹膜后淋巴结较前增大，提示疾病进展。
考虑到患者对CAPTEM方案曾有应答且无化疗间歇期超过半年，2020年10月至2021年10月，再次给予CAPTEM方案化疗12个周期。治疗期间，腹腔肿瘤一度有所缩小。
诊疗经过（我院）：2022年7月，患者因自觉颈部淋巴结进行性肿大，至我院就诊。
（我院）PET/CT双扫示：全身多发淋巴结转移，生长抑素受体低表达，FDG高代谢。
（我院）增强CT：左锁骨区多发肿大淋巴结，肝门区、腹膜后及膈脚后多发肿大淋巴结。
（我院）颈部淋巴结穿刺病理示：神经内分泌瘤转移，AE1/AE3+, CDX2+, Syn+, CgA部分+, CD56+, INSM1+, Ki-67 30%, MGMT-。
为指导后续治疗，对穿刺组织进行了详细的免疫相关生物标志物检测：
PD-L1表达：CPS=3，TPS<1%。
微卫星状态（MSI）：微卫星稳定（MSS）。
肿瘤突变负荷（TMB）：高（59.88 Muts/Mb）。
CD8阳性浸润T淋巴细胞（CD8+ TILs）：数量较低（60.12 pcs/mm²）。
后续治疗方案：鉴于患者对CAPTEM方案耐药，且分子检测提示TMB-H，经多学科讨论后，决定采用XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗联合PD-1单抗免疫治疗。
疗效评估（2023年2月）：治疗后复查CT显示，无论是颈部还是腹腔的转移淋巴结，均较治疗前显著缩小，总体疗效评价为部分缓解（PR）。
维持治疗：患者目前正接受PD-1单抗单药维持治疗，病情持续稳定。
多学科团队（MDT）讨论
病理科李媛教授：本病例的再次活检意义重大。两次病理结果虽都显示为NET G3，Ki-67指数稳定在30%左右，但分子标志物出现了重要变化。初次手术时病理提示MGMT弥漫阳性，而经过两轮含替莫唑胺的化疗后，颈部转移灶的MGMT表达转为阴性，这反映了肿瘤在治疗压力下的异质性演进。更关键的是，基因检测发现了TMB-H，这为免疫治疗的应用提供了强有力的理论依据。PD-L1的表达（CPS=3）虽然不高，但在TMB-H的背景下，患者仍可能从免疫治疗中获益。
放射诊断科汤伟教授：通过对比2022年7月和2023年2月的CT影像，可以直观地看到治疗带来的显著效果。治疗前的左侧颈部和腹膜后淋巴结肿大明显，经过8周期化疗联合免疫治疗后，这些病灶均出现了明确的缩小，影像学诊断符合PR标准，证实了该治疗方案的有效性。
核医学科徐俊彦教授：PET/CT双扫的动态变化清晰地展示了疾病的演变过程。从2018年术后到2022年再次就诊，FDG PET的影像显示肿瘤的糖代谢活性显著增高，而SSTR PET的显像从弱表达变为低表达，这说明肿瘤发生了“去分化”，恶性程度增加，侵袭性更强。这与临床上患者病情不断进展的情况吻合，也解释了为何生长抑素类似物不是有效的治疗选项。
陈洁教授总结
这是一例非常具有启发性的G3级胰腺神经内分泌瘤病例。患者非常年轻，但疾病侵袭性强，在经历了两轮共24个周期的标准化疗后，依然出现了疾病进展。此时，我们面临着治疗选择的困境。
幸运的是，我们坚持了再次活检和全面的分子检测。这一决策成为整个治疗过程的转折点。检测结果显示，患者的肿瘤具有TMB-H的特征。尽管其PD-L1表达不高且为MSS，但TMB-H是目前公认的、独立于PD-L1表达和MSI状态的免疫治疗疗效预测标志物。我们推测，患者长期接受替莫唑胺治疗，可能诱导了肿瘤细胞产生大量基因突变，从而形成了TMB-H的“获得性”免疫治疗优势人群。
基于这一发现，我们果断地为患者制定了XELOX化疗联合PD-1单抗的治疗策略。化疗旨在快速控制肿瘤负荷，而免疫治疗则利用TMB-H的特点来激发持久的抗肿瘤效应。最终，患者获得了较理想的“部分缓解”的疗效，生活质量也得到改善。
这一病例深刻揭示了，对于进展迅速、标准治疗失败的神经内分泌肿瘤，再次活检以获取最新的病理和分子信息至关重要。肿瘤的生物学特性是动态变化的，治疗可能诱导新的分子特征出现，如本例中的MGMT表达丢失和TMB升高，从而为后续治疗提供新的靶点和机会。并且，在神经内分泌肿瘤领域，TMB-H可以作为指导免疫治疗选择的强有力生物标志物，即使在PD-L1低表达和MSS的患者中，也值得尝试化疗联合免疫的策略。
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