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长生存迈向治愈 | 段建春教授：由“小“见大，SCLC治疗走向精准化和规范化

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌治疗格局的突破体现着现在医学的巨大进步，从化疗到免疫治疗再到靶向-免疫，从单一疾病到分子分型再到精准治疗，每一次进步，都为小细胞肺癌患者走向长生存乃至治愈保驾护航。肿瘤资讯特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，分享SCLC治疗如何走向精准化和规范化，以及未来SCLC治疗的探索方向。

本期特邀专家——段建春教授

段建春教授

中国医学科学院肿瘤医院

肿瘤内科主任医师肿瘤学博士博士生导师
CSCO理事
CSCO肉瘤专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专家委员会常委
CSCO青年专家委员会委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员兼总干事
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”
首届“国家优秀青年医师”；2021 年度茅以升科学技术奖“北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。

Q1.近年来，随着对小细胞肺癌（SCLC）分子生物学和基因组学研究的深入，亚型分类不断更新，SCLC 也不再被视为单一疾病。请您分享一下这方面的进展以及对 SCLC 精准治疗的影响？

段建春教授：众所周知，小细胞肺癌（SCLC）是一类恶性程度高，进展迅速的肿瘤类型。既往我们认为SCLC是同一类疾病，随着转录组学的深入研究后发现，SCLC主要分为：1. SCLC-A型（ASCL1主导型），以ASCL1转录因子高表达为标志，常伴随神经内分泌特征。该亚型在SCLC中较为普遍，可能对特定靶向药物更敏感；2. SCLC-N型（NEUROD1主导型），这类具备NEUROD1高表达特征，同样展现神经内分泌特性，但与SCLC-A在分子机制上存在一定差异；3. SCLC-P型（POU2F3主导型），即POU2F3高表达，此亚型较罕见，常与非神经内分泌特征相关，涉及一些独特信号通路，在临床中较少遇到；4. SCLC-I型，这类SCLC 的ASCL1、NEUROD1和POU2F3均低表达，但免疫炎症相关基因处于激活状态，该亚型可能对免疫检查点抑制剂响应更好。通过对SCLC的精准分型，有望实现从基础研究到临床的转化。例如，SWOG 2409-PRISM是一项II期随机临床试验，旨在通过生物标志物测试为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者选择并测试新型个性化治疗。该试验假设针对SCLC分子亚型的匹配疗法能显著改善疗效，类似于非小细胞肺癌（NSCLC）中的精准医学模式，希望通过更精准的分子分型为患者提供个性化治疗，让更多潜在可能受益的新发病例得到更合适的治疗。

此外，我们也可以看到很多处于临床开发阶段的药物代表。比如在SCLC领域针对B7-H3的ADC药物。B7-H3 在大多数 SCLC 亚型中广泛表达，通过IHC 检测的阳性率高达 70%-80%。DLL3 在 SCLC-A 和 SCLC-N 两种亚型中表达较高，检测的阳性率约 60%-75%。SEZ6 在 SCLC-P亚型中表达较低，其阳性率低于20%。这些生物标志物不仅可通过 IHC、NGS 等技术用于亚型诊断，还可作为药物靶点推动个性化治疗的发展，如目前开发的针对DLL3 的T细胞衔接器药物塔拉妥单抗，以及针对DLL-3和B7-H3的ADC类药物，对SCLC亚型进行精准识别可以为患者带来更好的生存获益。

Q2. 塔拉妥单抗（Tarlatamab）的成功获批标志着小细胞肺癌治疗开启精准免疫新篇章，请您结合今年学术大会重磅公布的DeLLphi 系列数据，请您谈一谈塔拉妥单抗在小细胞肺癌治疗的意义和价值？

段建春教授：塔拉妥单抗以其独特机制成为SCLC二线和后线治疗的新希望。通过BiTE平台技术开发的同时靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器。塔拉妥单抗通过重塑免疫微环境，让免疫治疗“再起效“。能够实现在不依赖 MHC I 的情况下，直接触发T细胞的活化与增殖，形成细胞溶解突触，诱导肿瘤细胞凋亡，成为激活免疫的强有力武器。
围绕着塔拉妥单抗开展了一系列研究。现有数据充分表明，塔拉妥单抗是SCLC治疗领域具有划时代意义的突破性疗法。

DeLLphi 304研究对比了塔拉妥单抗组和化疗组在复发或难治SCLC的疗效和安全性。研究发现，塔拉妥单抗组中位OS长达13.6个月，显著优于化疗组的8.3个月 (延长5.3个月，HR=0.60, P<0.001)，死亡风险降低40%。塔拉妥单抗组中位PFS为5.3个月，优于化疗组的4.3个月 (HR=0.71, P=0.002)。同时35%的ORR显著高于化疗组20%；缓解持续时间（DoR）也得到延长，从化疗组的5.5个月延长至6.9个月。尽管塔拉妥单抗具有特定的不良反应如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），总体来说，在这项研究中塔拉妥单抗展现出更优的安全性。塔拉妥单抗组≥3级TRAE发生率为27%，远低于化疗组的62%。DeLLphi-304研究的成功验证了塔拉妥单抗在二线SCLC治疗中的显著疗效和安全性，为双特异性T细胞衔接器的免疫疗法在SCLC的应用建立了新的治疗范式。

DeLLphi-307研究是塔拉妥单抗针对中国3线及以上ES-SCLC患者的II期研究，2025年WCLC大会对该研究结果进行了报道。结果显示，在31例可评估疗效的患者中，中位随访时间为3.8个月时，ORR为39%，DCR为61.3%， DoR尚未达到，mPFS为2.9个月，mOS尚未达到。安全性方面，展示出和DeLLphi-304研究一致的安全性，总体安全性良好。

同时，塔拉妥单抗也在积极拓展一线的治疗。2025 WCLC大会公布了DeLLphi-303塔拉妥单抗联合阿替利珠单抗或度伐利尤单抗用于ES-SCLC患者化疗后一线维持治疗的 Ib 期临床的安全性和生存期更新结果。本研究共纳入88 例受试者，从维持治疗开始的中位随访时间为 18.4 个月。患者的中位 OS 达到25.3 个月（95% CI，20.3-未达到），中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI，3.5-9.0）。超出了先前报道的III期IMforte 研究结果。安全性方面，未发现新的安全性信号。目前塔拉妥单抗联合PD-1单抗作为ES-SCLC一线维持治疗的III期研究（DeLLphi-305, NCT06211036）正在开展中。

2025年7月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，塔拉妥单抗上市申请已获受理。期待塔拉妥单抗在中国早日获批，进入临床使用，惠及更多SCLC患者。

Q3. SCLC领域进展日新月异，您认为目前还有哪些未被满足的临床需求值得深入探索？

段建春教授：ES-SCLC的恶性程度很高，虽然在治疗的初始阶段有效，但很快会出现复发或耐药，严重影响患者的生存。一方面如何更好的改善患者一线治疗的PFS，进而转化为OS的获益，另一方面，在二线或者后线治疗中，是否有更有力的治疗方案为患者带来更持久的肿瘤控制，是目前临床关注的热点。

目前，多项III期研究证据表明，免疫检查点抑制剂联合铂类化疗一线治疗ES-SCLC达到OS终点，多个PD-(L)1抑制剂获批适应症，并且成为指南推荐的标准一线治疗。从现有的数据来看，SCLC的免疫治疗同样具有长拖尾效应。以替雷利珠RATIONALE-312研究为例，替雷利珠单抗+化疗组3年OS率达到25%（对照组：9%），意味着四分之一的ES-SCLC患者可以生存超过3年。这是截止目前在已公开的PD-(L)1单抗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究中，所能达到OS新高度。

通常ES-SCLC的一线治疗包括两个阶段，免疫+化疗的诱导期和免疫单药维持期。部分患者在联合治疗结束后出现疾病进展，说明维持治疗有待加强。我们看到在免疫维持单药的基础上，联合抗血管治疗、放疗、芦比替定以及塔拉妥单抗，通过在巩固治疗阶段新型药物的加入，很好的延缓了疾病进展风险，当然在治疗方案做加法的同时，要慎重考虑是否增加安全风险及经济可负担性。如何通过持续、规范和相对安全的强化治疗，让更多的SCLC患者突破5年生存大关，是一个值得思考的问题。

另一个重要方向是关于二线及后线治疗的排兵布阵。随着研发加速，如B7H3 ADC, DLL-3 ADC, DLL3/CD3三抗等多个新药布局SCLC的二线研究，加之目前FDA获批的芦比替定和塔拉妥单抗，未来二线的治疗选择多样化，同样面临免疫经治后的排兵布阵选择。期待更多的临床研究数据公布，和不同亚组的分析，从而为患者制定更好的治疗计划。

最后，SCLC的治疗开始从传统治疗范式向精准治疗转变。SCLC分子分型的研究已从传统形态学分类发展为精准的分子分型体系，但目前的分型体系在多方面存在显著差异，对治疗的反应也高度的异质。未来研究方向应聚焦于亚型定义的标准化与临床验证，明确各亚型的生物学及临床意义；结合多组学分析、人工智能及机器学习技术开展机制研究，深入解析SCLC生物学特性并筛选新型治疗靶点，构建"临床-实验室-临床"的转化医学研究体系，推动分子分型从科研向临床应用转化。随着对SCLC分子异质性认识的深化，未来有望实现“分型指导治疗”的精准医疗模式，从而改善这一难治性肿瘤的预后。

总结

当前，免疫检查点抑制剂联合铂类化疗已经成为ES-SCLC一线治疗的标准方案，能够显著改善患者的总生存期。以替雷利珠单抗为代表的免疫药物，将SCLC患者的3年OS率提升至25%，进入全新的生存时代。维持治疗阶段的不同强化策略、新靶点药物如塔拉妥单抗的加入，将进一步丰富SCLC的治疗模式，延续和巩固免疫治疗的长期获益。未来，在拥有更多的治疗选择的同时，如何为患者体提供精准和规范的治疗是值得努力的方向。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

11月06日

尤美芹

响水县人民医院 | 肿瘤内科

内容非常好值得学习分享

11月05日

杨蔷

溧阳市中医医院 | 肿瘤科

患者的中位 OS 达到25.3 个月（95% CI，20.3-未达到），中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI，3.5-9.0）。

11月04日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

SCLC治疗有望进入精准的靶向治疗时代。