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2025 CSCO丨寻琛教授：双免为基石，构筑肝细胞癌治疗长生存策略

09月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）因其独特的免疫微环境和复杂的疾病背景，一直是临床上极具挑战性的恶性肿瘤。近年来，随着免疫检查点抑制剂的问世，晚期肝癌的治疗格局发生了革命性变化。在2025 CSCO年会的肝胆胰肿瘤继续教育专场上，来自中国药科大学附属南京天印山医院的寻琛教授以“双免为基础，肝细胞癌长生存策略”为题，系统梳理了晚期肝癌治疗从靶向时代到免疫联合时代的发展历程，并深入剖析了以“双免疫疗法”为基石的治疗新范式，为实现肝癌患者的长期生存描绘了清晰的路线图。

困局：肝癌治疗的复杂性与固有挑战

肝癌的难治性源于其多方面的复杂因素。首先，肝脏作为一个特殊的免疫器官，具有高度的免疫耐受性。这种生理特性一方面避免了过度的自身免疫攻击，但另一方面也为肿瘤细胞逃逸免疫系统的监视提供了温床，使得肿瘤得以发生和发展。其次，肝癌的不断进展会严重加重肝功能的失代偿，并增加门静脉高压及相关的出血风险。这种肿瘤进展与肝功能恶化相互交织的恶性循环，使得晚期肝癌的治疗决策面临着错综复杂的局面。

前行：从靶向到免疫联合的探索之路

在近二十年的时间里，晚期肝癌的系统治疗在艰难中前行。自2007年首个靶向药物索拉非尼问世以来，到以奥沙利铂为主的化疗，再到免疫单药的出现，晚期肝癌患者的生存记录被不断刷新。然而，早期的免疫治疗也体现出其局限性。无论是成功还是失败的研究，我们都观察到一个普遍现象：在治疗初期，免疫治疗组的生存曲线与对照组几乎重叠，这说明免疫疗法在早期阶段阻止肿瘤进展的能力相对有限，无法让所有患者立即获益。

为了克服这一瓶颈，研究者们开启了联合治疗的新篇章。“免疫+抗血管生成”的组合率先取得了突破，无论是与大分子单抗还是小分子TKI的联合，都在部分研究中展现了协同增效的潜力。然而，这类探索并非一帆风顺。一些“免疫+TKI”的III期临床研究，如LEAP-002和COSMIC-312研究，并未获得阳性结果。从生存曲线上分析，其失败的一个主要原因可能在于联合方案未能在治疗早期就有效地抑制肿瘤进展，未能实现与对照组曲线的尽早分离。当前，靶点治疗的协同机制已被广泛认可，但同时我们也看到其局限性，对于肝功能储备较差或存在明显出血风险的患者，临床应用需更多考量。

基石：双免疫疗法的崛起与循证依据

在这样的背景下，不含抗血管生成药物的“双免疫疗法”成为了另一条探索路径。该策略通过联合靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1这两个不同免疫调节通路的药物，实现协同作用。CTLA-4单抗更多作用于免疫应答的早期启动阶段，促进T细胞的活化与增殖；而PD-1/PD-L1单抗则在免疫的启动和效应阶段均发挥作用。两者联合，能够更全面、更持久地激活抗肿瘤免疫。

全球首个获得阳性结果的双免III期随机对照临床研究——HIMALAYA研究，证实了这一策略的疗效与安全性。其采用的STRIDE方案（曲美木单抗联合度伐利尤单抗）不仅显著延长了患者的总生存期（OS），更是首次让我们能够探讨晚期肝癌“五年生存”的可能。尤其令人振奋的是，在HIMALAYA研究的中国亚群数据中，疗效甚至优于全球数据，中位OS接近30个月。这一结果对于以HBV感染为主要病因的中国肝癌患者群体而言，无疑是一份“珍贵的礼物”。随后在真实世界开展的TREMENDOUS研究，也完美复刻了HIMALAYA研究在中国人群中的优异数据。

另一项重要的III期临床研究CheckMate 9DW，探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免方案，同样取得了成功。该研究达到了其主要终点，中位OS达到了23.7个月，且亚洲数据与全球数据保持了高度一致。

展望：以双免为基础的个体化长生存策略

如今，多种以免疫为基础的联合方案已成为晚期肝癌的一线标准治疗。面对众多选择，如何为患者制定最优策略是未来的核心议题。通过对不同方案的非头对头比较，我们观察到“免疫+靶向”组合的曲线在前期上扬，提示其在控制早期疾病进展方面或有优势；而“双免疫”组合的曲线则在尾部上抬，提示其在带来长期生存获益方面潜力更大。

因此，未来的治疗趋势必然走向更为精准的个体化动态决策。我们可以利用AFP等肿瘤标记物在双免治疗早期（前2~3周）动态监测，初步预测疗效，尽早识别无反应患者并及时调整方案。同时也需要根据患者的个体化特点，包括年龄、肝功能、对免疫毒性的耐受程度、肿瘤负荷大小等进行综合考量。

双免疫疗法良好的安全性，使其成为未来联合治疗的理想基石。未来的联合“伙伴”多种多样，包括抗血管生成药物、小分子TKI、化疗、其他免疫靶点及新型药物。例如，恒瑞医药探索的SHR-8068（CTLA-4）联合阿得贝利单抗（PD-L1）和贝伐珠单抗的研究，其结论与STRIDE方案的探索相似，即高剂量的CTLA-4单抗给药模式可能在抗肿瘤作用和安全性之间达到更优的平衡。STRIDE方案良好的安全性也使其与仑伐替尼这类小分子TKI的联合成为可能，相关研究正在进行中，期待能迸发出新的火花。

同时，新靶点的探索虽有波折但从未停止。以TIGIT靶点为例，尽管MORPHEUS-Liver研究曾在2023年ASCO会议上公布了令人惊艳的早期数据（ORR 43%，OS 28.9个月），但由于其对照组（T+A）疗效低于预期而受到质疑。遗憾的是，今年 7 月份其III期临床试验已被移除。尽管如此，TIGIT赛道的热度不减，后续已有PD-1/TIGIT双免联合贝伐珠单抗和CTLA-4单抗的“三免一靶”豪华方案进入临床研究，展现了业界攻克难题的决心。此外，由樊嘉院士和秦叔逵教授牵头开展的DUBHE-H-308研究，探索了“化疗+靶向+双免”的组合，其II期结果显示该方案能获得非常好的肿瘤缓解，且早期疾病进展率仅约6%，这有望将更多患者留在治疗中，从而最大化免疫治疗的长期生存获益。

其次，治疗需要向特殊人群和更精准的个体化管理拓展。我们需要深入探索双免方案对于Child-Pugh B级等肝功能欠佳患者的安全性和有效性。现有研究表明，这类患者的安全性总体可接受，但疗效可能略逊一筹。因此，临床上必须仔细甄别肝功能异常是由基础肝病还是由高肿瘤负荷所致，从而综合评估治疗的风险与获益。同时，利用生物标记物指导治疗至关重要。例如在STRIDE方案的治疗早期，通过监测AFP、白介-8（IL-8）水平和循环淋巴细胞的扩增情况，有望识别出对双免治疗不敏感的患者，并及时给予放疗、介入等加强治疗以增加获益。

最后，人工智能（AI）将在未来的肝癌诊疗中扮演重要角色。从AI辅助机器人手术以减少周围脏器损伤，到利用深度学习模型识别高风险患者、进行肿瘤三维重建和模拟手术流程，AI技术正逐步渗透到临床实践中。已有研究表明，基于现有数据训练的AI模型，其做出的治疗决策与高级别医生的决策相似。未来，随着更多维度数据的整合，AI将辅助医生为患者做出更精准、更个体化的治疗决策。

小结

总而言之，肝癌的治疗需要兼顾短期目标与长期目标。双免疫疗法已成为晚期肝癌治疗的核心标准之一，其良好的安全性为未来探索更多高效联合方案提供了广阔空间。通过早期识别快速进展患者，深入探索新型生物标记物，并结合患者的基础疾病、肿瘤负荷、经济状况等进行个体化综合考量，我们将能为更多肝癌患者制定出更精准、更高效的长生存策略。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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双免疫疗法已成为晚期肝癌治疗的核心标准之一，其良好的安全性为未来探索更多高效联合方案提供了广阔空间。

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舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

双免疫疗法已成为晚期肝癌治疗的核心标准之一，其良好的安全性为未来探索更多高效联合方案提供了广阔空间。通过早期识别快速进展患者，深入探索新型生