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从CROWN研究到真实世界｜洛拉替尼奠定ALK阳性NSCLC一线治疗重要地位，前瞻性真实世界研究助力优化全程管理策略

2025年09月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，随着ALK-TKI的快速发展，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得长生存的梦想已经不再遥远。CROWN研究亚洲亚组5年生存随访结果显示^[1]，洛拉替尼一线治疗5年PFS率可达到63%，最终一线PFS或可达8~10年。目前多项研究都在探索一线之后的治疗模式，从全程管理角度为患者带来更长生存。

即将召开的2025年世界肺癌大会（WCLC）上，便有一项多中心、前瞻性、观察性真实世界LORES研究以TIP（Trial in Progress）形式报告^[2]，该研究将在真实世界中深入探讨洛拉替尼的耐药机制，为后续治疗策略的制定提供重要参考，【肿瘤资讯】特邀本研究PI上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授解读该研究设计，探讨ALK阳性NSCLC患者的全程管理策略。

李子明教授

上海交通大学医学院附属胸科医院

上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8-2015.9)
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人

上海市浦江人才、上海市人才发展基金
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌微创肿瘤消融术

真实世界探索洛拉替尼耐药机制，为后线治疗方案制定提供重要参考

这项LORES研究的初衷是考虑到指导洛拉替尼进展后序贯治疗的循证医学证据较为有限，希望通过前瞻性研究探索真实世界队列中的洛拉替尼耐药机制，并评估后续治疗的临床应用价值，填补临床关键空白，从而为个体化治疗方案提供参考，优化患者管理并提高总生存率。

这是一项多中心、前瞻性、观察性的真实世界研究，将在中国的10个中心招募约100名接受过洛拉替尼一线治疗后进展的局部晚期/转移性ALK阳性NSCLC成人患者。主要纳入标准包括经组织学或细胞学确认的NSCLC、经批准的检测方法确认的ALK基因重排以及经证实的一线洛拉替尼治疗后疾病进展。排除标准包括之前接受过其他ALK-TKI治疗以及同时参加其他干预性临床研究。

研究的主要目标是探索洛拉替尼一线治疗的耐药机制。次要研究目标包括评估洛拉替尼进展后序贯治疗策略的疗效和安全性，研究将通过对循环肿瘤DNA（ctDNA）和组织活检样本进行DNA和RNA（如可行）的下一代测序（NGS）来探索耐药机制。患者将进行24个月的随访以评估进展后后续治疗的结果。

洛拉替尼一线治疗将获得更多应用，探索耐药机制需求旺盛

这项研究选择探索洛拉替尼一线治疗后的进展，其基础是洛拉替尼此前在CROWN研究中展现的优异疗效表现，该研究促使洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中占据了重要地位。随着洛拉替尼在一线治疗中获得更多应用，临床中有必要进一步探索其耐药机制，完善后线治疗方案，从全程管理角度延长患者的总生存获益。

CROWN研究奠定洛拉替尼一线治疗重要地位，中国患者5年PFS率达70%

CROWN研究于2024年ASCO大会中报告的结果显示^[3]，经过中位60.2个月随访，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS仍尚未达到，对比克唑替尼降低了81%的疾病进展或死亡风险（HR=0.19；95% CI: 0.13~0.27），洛拉替尼组的5年PFS率达到了60%。后续公布的亚洲亚组中洛拉替尼组的5年PFS率达到了63%，在中国患者群体中5年PFS率更是达到70%^[1]。优异的PFS表现为洛拉替尼奠定了在ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的重要地位，也将促使更多临床医生考虑将其作为一线治疗选择。

五年零脑转，洛拉替尼有效预防脑转，全程PFS可达12.3年

洛拉替尼为患者带来更长PFS的一大关键优势在于颅内疗效。肺癌脑转移的发生可能严重影响患者的预期生存，数据显示，脑转移患者的死亡风险是未发生脑转移患者的2.6倍^[4]，而且在整个治疗过程中，超过50%的患者均可能发生脑转移^[5]。因此，选择入脑效果好的药物，预防脑转移发生，是确保患者更长PFS的关键。

洛拉替尼在CROWN研究的全球人群、亚洲亚组及中国患者中，均显示了对脑转移的有效预防能力。特别针对基线无脑转移的患者，在全球人群中，洛拉替尼组的5年颅内无进展率达到96%，在亚洲人群中的5年脑转移累积发生率低至0%。

本次WCLC大会中报告的另一项研究使用模型预测的结果显示^[6]，以三代TKI洛拉替尼为起点的序贯治疗（“3→2”模式），其模型预测的累积PFS长达12.3年（147.0个月）。以二代TKI为起点的序贯治疗（“2→3”模式），其累积PFS则为7.4年（88.4个月）。以洛拉替尼作为一线治疗的序贯方案，与更长的总体PFS相关。模型预测，对比以二代TKI作为一线用药的治疗序列，三代TKI一线治疗序列的PFS获益可延长约5年。该研究体现了“早用长获益”的重要性，为ALK融合NSCLC全程管理策略的优化提供强有力的数据支撑。而李子明教授的前瞻性真实世界LORES研究，将进一步从机制层面带来更多启发与思考，敬请期待完整poster在2025WCLC的发布。

当下，包括下一代ALK-TKI的临床探索以及本次LORES研究在内，研究者在积极探索洛拉替尼一线治疗后，进一步延长患者获益的全程治疗策略。这更加强调应在一线治疗中秉持“好药先用”的治疗策略，优先使用一线疗效更好的洛拉替尼，确保患者的全程治疗获益。

参考文献

[1] Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):955-968.
[2] S. Lu, et al. Resistance Mechanisms and Sequential Therapies Following 1St Line Lorlatinib in ALK+ NSCLC: A Real-World Study (LORES CTONG2501). 2025 WCLC. P3.18.59.
[3] Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[4] Lyudmila Bazhenova, The Cumulative Incidence of Brain Metastases in US Medicare Patients with ALK+ mNSCLC Treated with Second-Generation ALK TKIs. 2024 WCLC.
[5] Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156.
[6] H. Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

责任编辑：TY
排版编辑：高乐乐