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从安心长伴到向愈而生：一文解析新一代BTKi如何引领WM治疗新纪元

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其临床及病理特征表现为血清中出现单克隆免疫球蛋白M（IgM）以及骨髓的淋巴浆细胞浸润。该疾病的发病机制与B细胞受体（BCR）信号通路的持续性异常激活密切相关，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）正是此通路中调控B细胞增殖与存活的关键分子。基于此机制，靶向BTK的抑制剂（BTKi）应运而生，并迅速成为WM治疗的基石药物之一。

其中，新一代BTKi泽布替尼治疗淋巴瘤，经过逾五年的临床验证，已积累了充分的循证医学证据。该药物不仅能为WM患者提供长期的疾病控制，也已成为全球范围内广受认可的治疗选择，为其确立在WM治疗策略中的重要地位奠定了基础。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗WM相关要点进行整理，详情如下。

跨越五年，稳行致远：泽布替尼凭借ASPEN研究近70个月随访数据，为WM慢病管理模式注入持久动力

WM作为一种惰性淋巴瘤，其病程虽进展缓慢，但常需长期治疗且复发风险较高。因此，WM患者对治疗方案的长期耐受性与生活质量提出了更高要求。与传统的免疫化疗方案相比，口服BTKi因其给药便利、治疗持续且毒性可控的特点，显著改善了WM患者的治疗体验与生活质量。

III期头对头的ASPEN研究旨在比较新一代BTKi泽布替尼与一代BTKi在WM患者中的疗效与安全性。该研究扩展研究的长期随访数据显示，中位随访69.8个月，在携带MYD88基因突变的队列1中，泽布替尼组的5年无进展生存（PFS）率与无事件生存（EFS）率分别达到74.8%和82.8%。即便是在预后较差的MYD88野生型（队列2）、CXCR4WHIM突变或TP53突变亚组中，泽布替尼同样展现出持久的缓解效力。在安全性方面，泽布替尼治疗WM显示出明显的优势。研究中，BTKi相关治疗期间出现的AE如中性粒细胞减少的发生率逐渐下降。

总体而言，基于上述研究结果，泽布替尼所展现的良好疗效与安全性特征，使其尤为适合WM这类需要长期治疗的疾病^[1]。

不止于超越，更在于守护：泽布替尼为WM患者带来的不仅是疗效，更是优异的生活质量

以泽布替尼为代表的新一代BTKi通过优化分子结构，实现了对BTK靶点更高的选择性，从而显著减少了脱靶效应。这一优势亦直接转化为泽布替尼在临床上更优越的安全性特征，表现为房颤等关键AE的发生率显著降低，使其更适用于WM患者的长期治疗。

这一点在患者报告结局（PRO）的分析中得到进一步印证，并揭示了泽布替尼在改善WM患者生活质量方面的卓越表现。ASPEN研究的长期随访数据显示，泽布替尼组患者的腹泻及恶心/呕吐评分在治疗期间维持稳定，而一代BTKi组则呈恶化趋势。

另外，这种生活质量的差异与更优的临床疗效密切相关。泽布替尼组不仅达非常好的部分缓解（VGPR）的中位时间更短（8 个月vs 17个月），深度缓解（CR+VGPR）率也更高（38.2% vs 25.3%；P=0.0374）。在达VGPR的患者亚组中，这种临床获益进一步转化为生活质量的改善，表现为泽布替尼组在第7及第25周期时的躯体功能与疲劳评分均获得了具有临床意义的显著提升（P值均<0.05）^[2]。

立足安全基石，剑指停药未来：泽布替尼既是WM的长治优选，亦是开启有限疗程的关键钥匙

以泽布替尼为代表的新一代BTKi，其在WM治疗中未来的发展前景，本质上是一场从“优化现有治疗”到“颠覆治疗理念”的深刻变革。

首先，在WM单药治疗领域，泽布替尼正在奠定其“首选基石”的地位。这不仅仅是因为泽布替尼的疗效确切。ASPEN研究的头对头比较数据证实，泽布替尼高选择性带来的“脱靶效应”显著减少，直接转化为临床上更优的安全性，尤其是心血管事件和出血风险的降低。对于WM这种需要长期甚至终身服药的惰性淋巴瘤而言，一个药物的长期耐受性几乎与疗效同等重要。因此，泽布替尼为WM患者，特别是老年、有合并症的患者，提供了一个可长期、安全维持疾病控制的坚实平台。

然而，泽布替尼的价值远不止于成为一个更优秀的单药，其前景在于引领WM联合治疗进入新纪元。未来WM治疗的核心突破口，在于智慧的联合用药。其中，“BTKi+ BCL-2抑制剂”的组合更具想象空间。这两类药物在机制上高度互补，能形成强大的协同杀伤效应。这种联合治疗的目标，不再仅仅是让肿瘤缩小，而是要追求“微小残留病（MRD）阴性”。一旦患者达到持续的MRD阴性，就为WM患者安全停药、享受无治疗间期提供了坚实的科学依据。

最后，这一切都将回归到WM治疗理念的终极升华，以患者为中心，最大化生活质量。

将WM的治疗从无休止的服药，转变为有限疗程，这意味着更少的副作用困扰、更低的经济负担、以及回归正常生活的心理自由。以泽布替尼为代表的BTKi因其良好的安全性，成为实现这一切WM联合治疗的基石，确保了在追求疗效的同时，不会以牺牲患者的生活质量为代价。

总结来说，泽布替尼等BTKi未来的前景，是以其单药的卓越安全性为起点，作为核心引擎驱动与新药的联合治疗，最终目标是实现可停药的固定疗程，并将WM真正带入一个可实现“功能性治愈”的精准化、个体化慢病管理新纪元。

参考文献

1.2024 ASH Abstract 3031: Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenstrm Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study
2.2023 EHA Library. Tedeschi A. 06/08/2023; 386125; P1679

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia