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从CROWN研究到真实世界｜有效抑制ALK靶内突变，洛拉替尼一线治疗可最大化患者全程获益

2025年09月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

此前，CROWN研究公布的5年生存随访结果显示，洛拉替尼作为一线治疗药物，为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了前所未有的无进展生存（PFS）获益，5年PFS率达到了60%，建立了转移性实体瘤单药靶向治疗的全新里程碑^[1]。如今，洛拉替尼已经成为获得权威指南推荐的ALK阳性晚期NSCLC一线优选用药。

即将召开的2025年世界肺癌大会（WCLC）上，一项探索洛拉替尼耐药机制的研究进一步夯实了洛拉替尼在一线治疗中的地位^[2]。研究结果显示，洛拉替尼一线经治患者中未检测到ALK靶内突变，提示洛拉替尼一线治疗对于各类ALK靶内突变均有良好的广谱抑制作用。优先在一线治疗中应用洛拉替尼，不仅可为患者带来更长一线PFS，更有望避免ALK通路内的复合突变，从全程管理角度延长患者生存获益。【肿瘤资讯】特邀吉林大学第一医院崔久嵬教授解读该研究结果，分析ALK阳性NSCLC患者的全程管理策略

崔久嵬教授

吉林大学第一医院

教授，博士生导师
吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
吉林省生物治疗重点实验室主任
吉林大学肿瘤研究所所长
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员
中国抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会罕见肿瘤与罕见靶点专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专委会副主任委员
中国研究型医院学会生物治疗委员会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会副主任委员

ctDNA检测明确耐药机制，洛拉替尼有效广谱抑制各类ALK突变

这项研究针对全球Ⅱ期研究（NCT01970865）的扩展队列（EXPs）入组患者，前瞻性地收集了基线和治疗结束时的血浆样本，并通过ctDNA检测，尝试从分子层面探索预测洛拉替尼疗效的生物标志物，以及潜在的耐药机制。该研究将纳入的符合条件的患者，根据其ALK、ROS1状态及既往治疗评估分入6个不同的扩展队列，并接受洛拉替尼的治疗。这些分组分别为未经系统治疗的ALK阳性患者（EXP1），既往接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性患者（EXP2），既往接受克唑替尼及1/2种化疗方案后进展的ALK阳性患者（EXP3A），既往接受一种非克唑替尼的ALK-TKI及任意线数化疗方案后进展的ALK阳性患者（EXP3B），既往接受两种ALK-TKI治疗的患者（EXP4）及既往接受三种ALK-TKI治疗的患者（EXP5）。

本次分析则收集了EXP1（未经治）、EXP2-3A（克唑替尼±化疗经治）、EXP3B-5队列（≥1种ALK-TKI±化疗经治）患者的基线和治疗结束时的血浆样本，分析不同的ALK融合亚型、突变状态、TP53共突变状态，并探索其与洛拉替尼治疗的临床结果的联系。

研究结果显示，EXP1队列中入组了30名患者，EXP2-3A队列59名，EXP3B-5队列139名，其中，EXP1队列有28名患者、EXP2-3A队列55名、EXP3B-5队列129名患者的基线ctDNA样本可用。

表1. 不同队列中不同基因型患者的生存数据表1. 不同队列中不同基因型患者的生存数据.png

在EXP2-3A队列中，具有EML4-ALK V3变体的患者比V1/V2变体患者的总生存期（OS）更短或72个月OS率更低，而在EXP1和EXP3B-5队列中，无论变体类型如何，均观察到类似的OS获益。在EXP1、EXP2-3A和EXP3B-5队列中，TP53共突变的存在，均导致OS更短或72个月OS率更低。此外，在具有匹配成对ctDNA样本的患者中，EXP1队列中没有患者出现获得性ALK单基因突变或复合突变，然而，在EXP2-3A和EXP3B-5队列的患者中检测到了这些突变。

这项研究结果显示，无论在未经治疗还是既往接受过不同治疗模式的患者中，洛拉替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者，均具有显著的抗肿瘤活性，并可延长患者的OS。更值得关注的是，研究结果显示，既往未经治疗的患者，在接受洛拉替尼的一线治疗后，耐药机制并不包括ALK通路靶内突变，但在既往接受过其他ALK-TKI治疗的患者中，则检测到了ALK通路靶内突变，其中包括复合突变。

研究结果提示，洛拉替尼对于不同的EML4-ALK融合变体（V1、V2、V3）、TP53共突变患者均具有良好的疗效。接受洛拉替尼一线治疗的患者中未检测到ALK靶内突变，提示了洛拉替尼对于ALK通路异常的广谱抑制能力。

不仅建立一线PFS新标准，洛拉替尼一线治疗更能保障患者全程获益

2024年ASCO大会及2024年ESMO中，CROWN研究公布了意向治疗人群及亚洲亚组人群的5年生存随访结果^[1,3]。结果显示，无论对于全球人群还是亚洲人群，洛拉替尼均可显示一致的PFS获益，5年PFS率均高达60%或以上，专家预测其最终PFS或可达8~10年。基于这一疗效表现，ALK阳性晚期NSCLC患者已经逐渐实现“慢病化”管理，越来越接近“临床治愈”的目标。

五年零脑转，洛拉替尼一线治疗有效预防脑转

阻碍患者走向“临床治愈”的一大障碍是脑转移。据统计，约20%-30%的NSCLC患者在初诊时就已发生脑转移，超过50%的患者可能在病程中新发脑转移^[4]。脑转移的发生不仅会严重影响患者的生活质量，更会降低其生存率，数据统计，发生脑转移患者的死亡风险是未发生脑转移患者的2.6倍^[5]。因此，预防脑转移成为助力患者更长生存、接近“临床治愈”的关键。

洛拉替尼在临床研究中便显示了出色脑转移预防能力，其独特的大环酰胺基团优化了亲脂性，更容易有效穿透血脑屏障。在CROWN研究的全球人群数据中，对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼组的5年颅内无进展概率高达96%；亚洲人群数据中，对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼组的5年脑转移累积发生率更低至0%，有效帮助患者预防了脑转移的发生。

不止保障一线PFS，洛拉替尼一线治疗全程PFS或达147个月

CROWN研究显示，洛拉替尼的一线治疗可以为患者带来5年以上的一线PFS，本次研究则提示，洛拉替尼可有效广谱抑制ALK通路内的各类异常形式，包括棘手的复合突变。两项研究均共同指向了“好药先用”，将洛拉替尼用于一线的治疗原则。

本次WCLC中的另一项研究使用预测模型评估了不同的序贯治疗模式的预期生存差异^[6]，同样支持了洛拉替尼的一线应用。研究结果显示，一线应用洛拉替尼的治疗模式累积PFS可达到147个月，即超过12.3年，而一线使用二代TKI模式，累积PFS仅88.4个月，即7.4年。相比之下，一线洛拉替尼模式累积PFS延长5年。再次提示了在一线应用洛拉替尼为患者带来的长期获益，验证了好药“早用长获益”。

因此，为了给患者带来更好的生活质量和更长的生存时间，在一线治疗中优先选择强力预防脑转移的洛拉替尼，是极为关键的治疗决策。不仅在一线治疗，更可从全程管理的角度，为患者带来更长的获益。

参考文献

[1] Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[2] T.M. Bauer, et al. Biomarker Analysis and Final Efficacy of Lorlatinib in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. 2025 WCLC. P3.12.21.
[3] Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):955-968.
[4] Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156.
[5] Lyudmila Bazhenova, The Cumulative Incidence of Brain Metastases in US Medicare Patients with ALK+ mNSCLC Treated with Second-Generation ALK TKIs. 2024 WCLC.
[6] H. Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

责任编辑：TY
排版编辑：高乐乐