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【CLL固定疗程新探】固定疗程阿可替尼联合方案可显著改善初治CLL患者的PFS

09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要影响成熟B淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤，传统化疗免疫治疗方案（如氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗、苯达莫司汀-利妥昔单抗）虽能控制病情，但存在疗程长、毒副作用大、复发风险高等问题。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）阿可替尼与BCL-2抑制剂维奈克拉的联合方案因作用机制互补（分别靶向B细胞信号通路和抗凋亡通路），在CLL治疗中展现出潜力，但此前缺乏Ⅲ期临床试验证实其固定疗程模式相比传统疗法的优势。尤其对于无 17p 缺失或 TP53 突变的初治患者，如何在保证疗效的同时缩短治疗周期、降低累积毒性，成为临床研究的关键方向。

近日，一项发表于国际权威期刊The England Journal of Medicine杂志的Ⅲ期临床试验（AMPLIFY，NCT03836261）给出了明确答案：两种阿可替尼联合方案均能显著延长初治CLL患者的无进展生存期（PFS），为适合治疗的患者提供了更优的固定疗程选择。

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本研究为Ⅲ期开放标签临床试验，纳入18岁及以上、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分（评分越高身体机能越差）、无17p缺失或TP53突变的初治CLL患者。患者按 1:1:1 比例随机分为三组：

阿可替尼-维奈克拉组：阿可替尼治疗1~14周期，维奈克拉从第3周期开始至第14周期结束；
阿可替尼-维奈克拉-奥妥珠单抗组：在上述两药基础上，第2~7周期加用奥妥珠单抗；
化疗免疫治疗组：由研究者选择氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗，治疗1~6周期。

研究主要终点为意向治疗人群中阿可替尼-维奈克拉组与化疗免疫治疗组的PFS（由盲态独立中央评审评估），次要终点包括三组总生存期（OS）及安全性。

患者基线特征

共867例患者完成随机分组：291例进入阿可替尼-维奈克拉组，286例进入三药联合组，290例进入化疗免疫治疗组（其中143例接受氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗，147例接受苯达莫司汀-利妥昔单抗）。患者中位年龄61岁（26~86岁），64.5%为男性，58.6%存在免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变（提示预后较差），三组基线特征均衡可比。

PFS：联合方案显著优于化疗

中位随访40.8个月时，阿可替尼-维奈克拉组36个月PFS率为76.5%，显著高于化疗免疫治疗组的66.5%（疾病进展或死亡风险比 HR=0.65，95%CI 0.49-0.87，P=0.004）；三药联合组36个月PFS率进一步提升至83.1%，较化疗免疫治疗组优势更显著（P<0.001）。

亚组分析显示，无论患者年龄、性别、IGHV突变状态如何，两种阿可替尼联合方案均能带来PFS获益，尤其在IGHV未突变这一高危人群中，联合方案的优势更为明显。

OS：双药联合组表现最佳

36个月OS率方面，阿可替尼-维奈克拉组以94.1%位居首位，三药联合组为87.7%，化疗免疫治疗组为85.9%。值得注意的是，研究期间三组均有新冠病毒感染相关死亡病例，其中三药联合组25例，化疗免疫治疗组21例，双药联合组10例，提示双药方案可能对患者免疫功能影响更小。

安全性：中性粒细胞减少为主要不良反应

≥3级中性粒细胞减少是最常见的临床相关不良反应，三组发生率分别为：阿可替尼-维奈克拉组32.3%、三药联合组46.1%、化疗免疫治疗组43.2%，双药联合组发生率最低。其他常见不良反应包括疲劳、腹泻、恶心等，多为1~2级，患者耐受性良好。

结论

该Ⅲ期临床试验证实，对于无17p缺失或TP53突变的初治适合CLL患者，固定疗程的阿可替尼-维奈克拉双药或三药联合方案，均能显著延长PFS，且双药方案在OS率和安全性方面表现更优。这一结果为CLL一线治疗提供了新的标准选择，尤其为希望通过有限疗程实现长期缓解的患者带来了福音。后续将进一步随访以评估长期疗效及晚期毒性，同时探索生物标志物指导下的个体化治疗策略，推动CLL治疗向更精准、更安全的方向发展。

参考文献

Brown J R, Seymour J F, Jurczak W, et al. Fixed-duration acalabrutinib combinations in untreated chronic lymphocytic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2025, 392(8): 748-762.

责任编辑：mathilda
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