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五年磨一剑：泽布替尼引领下的MCL治疗策略全景解析与未来展望

09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，通常病程进展迅速、预后不良，目前仍被视为无法治愈的疾病。因此，对确诊的MCL患者采取及时有效的早期干预，以迅速控制疾病进展，对于改善其长期生存和生活质量至关重要。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在一线治疗中的临床优势日益凸显。该类靶向药物能够快速缓解症状、降低肿瘤负荷，从而为后续的巩固治疗、维持治疗乃至自体干细胞移植等高强度治疗创造更为有利的条件^[1]。其中，新一代BTK抑制剂泽布替尼，经过逾五年的临床验证，已积累了充分的循证医学证据。该药物不仅能为MCL患者提供长期且安全的疾病控制，也已成为全球范围内广泛认可的治疗选择，奠定了其在MCL治疗策略中的重要地位。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗MCL相关要点进行整理，详情如下。

重塑MCL一线治疗格局：泽布替尼引领高效低毒治疗新范式

泽布替尼作为一种新型、高选择性的BTK抑制剂，在MCL的一线治疗中展现出广阔的应用前景。与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼对BTK靶点具有更高的亲和力和更持久的抑制作用，同时最大限度地减少了对EGFR、TEC等其他激酶的脱靶抑制。这一药理学特性的转化也支撑了泽布替尼在MCL临床应用中的显著优势，即更低的脱靶相关毒性，从而确保了MCL患者在早期干预和长期治疗中的安全性与耐受性。

初步的临床研究数据证实了泽布替尼在MCL一线联合治疗中的价值。当泽布替尼与化疗免疫方案联合用于初治MCL患者的诱导治疗时，观察到了令人鼓舞的疗效。例如，在部分研究中，泽布替尼联合R-chemo方案的客观缓解率（ORR）可达100%，完全缓解率（CRR）高达75.0%^[1]。这些数据表明，将泽布替尼前置于MCL一线诱导方案中，有望显著提升缓解深度，为患者的长期生存奠定坚实基础。

对于高龄、伴有合并症，或因其他原因不适合接受大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）的MCL患者，泽布替尼联合化疗的方案提供了一种高效低毒的治疗选择。该方案在确保疗效的同时，显著降低了治疗相关风险，有望改善此类特殊人群的长期预后。

最后，在完成诱导治疗并获得缓解的MCL患者中，泽布替尼单药或联合标准免疫化疗方案作为维持治疗的潜力也日益凸显。通过持续抑制BTK信号通路，含泽布替尼的维持治疗旨在清除微小残留病（MRD），从而可能延长MCL患者的无进展生存期（PFS），实现更持久的疾病控制。

不止于缓解：泽布替尼卓越的CRR与持久PFS，共同铸就R/R MCL治疗的新基石

MCL作为一种生物学异质性显著且易于复发的非霍奇金淋巴瘤，其治疗极具挑战。尤其是在复发/难治（R/R）阶段，传统治疗方案为患者带来的PFS改善有限。在此背景下，泽布替尼治疗中国R/R MCL患者的II期BGB-3111-206研究公布了长期随访数据，为改变这一治疗困境提供了关键证据。该研究结果显示，泽布替尼单药治疗R/R MCL的ORR高达84%，其中CRR达到了78%，体现了其诱导MCL患者深度缓解的卓越能力。

更为重要的是，该研究的中位PFS被显著延长至33个月，而中位总生存期（OS）尚未达到^[2]，充分证实了泽布替尼为患者带来的长期生存获益。

而泽布替尼之所以能取得如此显著的疗效，主要源于其优化的药物分子结构与良好的临床安全性，使其不仅能有效控制疾病进展，更能实现深度的肿瘤病灶清除。研究中观察到的高比例CR和MRD阴性率，以及PFS曲线后段呈现的平台期趋势，共同预示着部分R/R MCL患者的治疗模式有望从短期控制转向长期慢病化管理，从而可能改变该疾病的治疗格局。

迈向MCL治愈之路：BTK抑制剂未来发展的四维蓝图

BTK抑制剂的问世，无疑是MCL治疗史上一次重要的范式转变，其将这一侵袭性疾病的治疗从高强度化疗时代引领至精准靶向的“无化疗/轻化疗”新纪元，尤其是在复发难治领域显著改善了患者的预后。然而，立足当下，临床医生必须清醒地认识到MCL治疗的瓶颈与挑战。

在未来，BTK抑制剂治疗MCL的发展将不再是单一维度的线性推进，而是呈现出多路径、协同化的发展态势，其核心临床价值在于追求更深的缓解、克服耐药、并将“治疗战线”前移，最终向“治愈”这一终极目标迈进。

在药物本身的“纵向深耕”上，克服耐药是首要任务。当前主流的共价BTK抑制剂因BTK C481位点突变而导致的获得性耐药，是MCL临床实践上的一大痛点。其次，在MCL治疗策略的“横向联合”上， BTK抑制剂正从“单兵作战”迈向“联合作战”，以期获得更高的CRR和MRD阴性率。其中，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合，因在BCR信号通路和细胞凋亡通路上的强大协同作用，被视为具有潜力的治疗组合。这一“无化疗”方案不仅在MCL后线治疗中展现出卓越的疗效，更有望挺进一线，挑战甚至取代传统化疗在部分患者中的地位。

此外，BTK抑制剂与CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新型免疫疗法的有机结合，无论作为桥接治疗还是维持治疗，都可实现多机制协同增效。

再者，在MCL治疗地位的“战略前移”上，随着安全性和有效性证据的不断夯实，BTK抑制剂正从“后线救援”角色转变为“一线主力”。最后，这一切都将导向“精准施策”的终极治疗模式。

未来的MCL治疗将不再是“一刀切”，而是基于高危分子标志物的个体化风险分层来选择初始方案，并利用高灵敏度的MRD监测来动态评估疗效、指导治疗决策，真正将MCL的管理推向“功能性治愈”的新高度。

综上所述，BTK抑制剂在MCL治疗领域的未来，是一个以战线前移为目标、以精准医学为导向的立体化发展图景，其临床价值的终点，是为每一位MCL患者提供更长久、更优质的生存。

参考文献

1. Zhang YQ, Mei H, Hu Y. [Exploration of CAR-T cell combination therapy strategies in lymphoma]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022 Oct 14;43(10):873-876. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.10.014. PMID: 36709205; PMCID: PMC9669630.
2. 2024 EHA PB3030
3. Song YQ, et al. EHA 2021 Abstract EP789.

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