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从CROWN研究到真实世界｜一线洛拉替尼模式累积PFS长达12.3年，“好药先用”在模型预测中再度验证

2025年09月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

即将召开的2025年世界肺癌大会（WCLC）上，一项优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者累积无进展生存期（PFS）的模型研究引发关注^[1]。研究结果显示，以洛拉替尼为一线的治疗模式有望通过序贯用药达到累积PFS长达12.3年（147.0个月）。该结果为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择提供了重要参考。

此前，随着ALK-TKI的快速发展，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存已被推向新的高度，“慢病化”和“临床治愈”逐渐成为现实的治疗目标。然而，当临床医生手握多款高效的ALK-TKI时，如何科学地排兵布阵，制定最优的治疗序列，从而为患者争取最大化的生存时间？这不仅是对药物疗效的考验，更是对临床长远智慧的拷问。本次WCLC大会中模型预测研究的发布，则再度强调了在一线治疗中“好药先用”原则的重要价值，【肿瘤资讯】特邀陕西省肿瘤医院赵征教授解读该研究结果，探讨ALK阳性晚期NSCLC的治疗策略。

赵征教授

陕西省肿瘤医院

陕西省肿瘤医院内一科主任
主任医师，硕士研究生导师，肿瘤学博士
肺结节诊治中心副主任
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
肿瘤伴随诊断与治疗专家委员会主任委员
中国研究型医院生物治疗专业委员会常委
CSCO免疫治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会副主任委员
中组部“西部之光”中国医学科学院肿瘤医院访问学者
德国 SANA 肿瘤血液中心访问学者
主持基金课题5项，编著专著5部，荣获陕西省人民政府科学技术二等奖、院内优秀论文特等奖
主要从事肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、胃肠道、肝胆系统实体肿瘤、骨软组织肉瘤、恶性黑色素瘤等的临床诊治及研究工作

模型研究亮相WCLC，模型预测以洛拉替尼为起点的序贯治疗累积PFS长达12.3年

当前ESMO与NCCN指南均推荐以洛拉替尼为代表的多种ALK-TKI作为一线选择，但从全程管理角度看来，缺乏直接证据指导后续的序贯治疗。为填补这一循证空白，一项题为“优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期NSCLC的生存”的研究结果即将在2025 WCLC上公布。研究者基于已发表的关键临床试验数据，构建了疾病状态模型。采用参数生存分析法，对各线治疗的PFS和总生存（OS）曲线进行拟合，模拟患者在不同治疗序列下的生存轨迹，直至接受二线ALK抑制剂治疗后转向化疗。

根据其摘要公布的核心结果，该模型分析显示：以三代TKI洛拉替尼为起点的序贯治疗（“3→2”模式），其模型预测的累积PFS长达12.3年（147.0个月）。以二代TKI为起点的序贯治疗（“2→3”模式），其累积PFS则为7.4年（88.4个月）。以洛拉替尼作为一线治疗的序贯方案，与更长的总体PFS相关。模型预测，对比以二代TKI作为一线用药的治疗序列，三代TKI一线治疗序列的PFS获益可延长约5年。

模型研究中近5年的累积PFS差距，为临床实践提供了一个极其重要的启示。这一显著的量化差异，促使我们深入思考其背后的临床逻辑。

首先，模型数据显示，患者的全程生存主要由一线治疗的长度所决定。洛拉替尼在一线高达93.6个月（约7.8年）的预期中位PFS，为患者的长期生存建立了一个坚实的平台。当一线选择了PFS相对较短的方案，即便后线衔接了高效药物，模型结果显示，其累积获益已难以完全弥补初始阶段的差距。这一观察结果有力地支持了“好药先用”的临床观点，即在初治患者的“黄金治疗窗口期”，优先使用能够带来最长PFS的药物，是最大化累积生存获益的关键。

其次，这一策略也强调了把握每一次治疗时机的重要性。虽然本次模型研究聚焦于一线选择，但其揭示的原则具有普遍性。如果因故错失了一线最优选择的机会，那么在后续治疗中，尽早使用高效药物来控制疾病，同样是为患者争取更长生存的重要举措。

综合这些由数据驱动的洞见，一个清晰的临床策略浮出水面，即尽早使用好药让患者获益最大化。

CROWN研究奠定一线治疗基准，强效预防脑转助力更长PFS预期

之所以能预见如此突破性的PFS，要先回归到一线CROWN研究本身。洛拉替尼在一线治疗中的PFS预期，源于其高质量循证医学证据CROWN研究的有力支持。作为一项具有里程碑意义的III期临床研究，CROWN研究的5年生存随访数据^[2]，从多个维度展示了晚期实体瘤一线单药靶向治疗所能达到的新高度。

一、五年零脑转，高效预防脑转移

脑转移是ALK+NSCLC患者面临的严峻挑战，也是影响长期生存的“拦路虎”。数据显示，约20%-30%的患者在初诊时就已发生脑转移，而在疾病全程中，超过50%的患者会遭遇这一困境^[3]。一旦发生脑转移，患者不仅生活质量急剧下降，死亡风险更是未发生脑转移患者的2.6倍^[4]。因此，对于当前无脑转移的患者，预防新发脑转移，是全程管理中的重中之重。

洛拉替尼分子量小，且大环酰胺基团可优化亲脂性，P-gp和BCRP介导的药物外排作用小，能有效穿透血脑屏障，CROWN研究数据有力证实了洛拉替尼的强力颅内抗肿瘤活性，特别是对于基线无脑转移患者，更可有效预防脑转移的发生。

在全球人群中，对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼组的5年颅内无进展概率高达96%。而在亚洲亚组中，基线无脑转移的患者在接受洛拉替尼治疗后，5年脑转移的累积发生率为0%，显示了其强大的预防脑转作用。洛拉替尼对脑转移的有效预防，助力了患者更长PFS希望。

二、mPFS超5望10

CROWN研究5年随访数据显示，在全球意向治疗（ITT）人群中，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，其5年PFS率达到了60%。在CROWN研究的亚洲亚组中^[5]，也观察到了类似的结果，5年PFS率为63%。基于这些稳健的长期数据，相关模型预测洛拉替尼一线治疗的中位PFS有望达到8-10年或更长。这一成果显示了在ALK+晚期NSCLC患者中，通过有效的初始治疗实现长期疾病控制的可能性。

“好药先用”助力更长累积PFS，洛拉替尼一线治疗是临床优选模式

CROWN研究的5年长期随访数据，与本次WCLC上公布的治疗序列模型研究的理论推演，共同构成了一条有力的证据链：以确凿的临床数据，证实了洛拉替尼在一线治疗中的长期疗效，并为“好药先用”的观点提供了强有力的支持。

研究共同指向并证实了“早用长获益”是ALK+NSCLC治疗中的核心准则。对于追求生存获益最大化的ALK+NSCLC患者而言，初始治疗的选择并非一道选择题，而是决定全局的关键一步。将洛拉替尼这样具备目前最长PFS证据、“五年零脑转”强效预防新发脑转的药物用于一线，正是为患者锁定更长生存获益的关键所在！

参考文献

[1] H. Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.
[2] Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[3] Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156.
[4] Lyudmila Bazhenova, The Cumulative Incidence of Brain Metastases in US Medicare Patients with ALK+ mNSCLC Treated with Second-Generation ALK TKIs. 2024 WCLC.
[5] Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):955-968.

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排版编辑：高乐乐