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从指南推荐到临床优选：泽布替尼何以成为WM患者一线治疗的“更优解”？

08月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例＜2％。尽管近年来WM的治疗取得了显著进展，但目前仍无法治愈。既往，以化学免疫治疗（CIT）为主的治疗方案虽在WM中展现出一定的疗效，但常伴随血细胞减少、感染风险增加及远期毒性等问题。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，为WM的治疗格局带来重大转变。以泽布替尼为代表的新一代BTKi的问世和应用，进一步推动了WM无化疗方案及优化联合治疗的发展。历经超五年的临床验证，泽布替尼已积累了充分的循证医学证据，成为WM治疗领域的优选方案之一。值此泽布替尼国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特对其在WM治疗中的关键要点进行梳理与总结。

不止于生存获益：泽布替尼如何凭借“疗效-安全-生活质量”三重优势推动WM慢病管理？

作为一种惰性成熟B细胞淋巴瘤，WM病程长、易复发的特点决定了患者需进行长期治疗。因此，WM治疗方案的选择不仅要追求疗效，更需高度关注其长期耐受性与对患者生活质量（QoL）的影响。相较于传统的化疗或免疫化疗，以BTKi为代表的口服靶向药物，凭借其优异的疗效、良好的安全性和便捷的给药模式，显著减少了WM患者的住院需求和治疗相关的时间成本，对维持患者的QoL具有重要意义。

关键性III期头对头ASPEN研究，旨在比较新一代BTKi泽布替尼与一代BTKi在WM患者中的疗效与安全性。该研究的长期随访数据显示，在携带MYD88基因突变（MYD88MUT）的患者中，泽布替尼组的5年无进展生存（PFS）率与总生存（OS）率分别达到了74.8%和82.8%，相较于对照组，显示出临床获益趋。在MYD88野生型（MYD88WT）及CXCR4WHIM、TP53MUT等难治WM患者中，泽布替尼同样展现出持久的疾病控制能力。

在安全性方面，泽布替尼组的房颤/房扑（7.9% vs. 23.5%）、高血压（14.9% vs. 25.5%）及腹泻（22.8% vs. 34.7%）等关键不良事件（AEs）的发生率均显著更低（P值均<0.01）^[1]。动态分析进一步揭示，治疗36个月后，泽布替尼组的感染风险持续下降（P<0.05），中性粒细胞减少症的发生率亦呈现下降趋势^[2]。综上，泽布替尼凭借其确切的长期疗效和更优的安全性特征，为需要长期治疗的WM患者提供了更为理想的选择。

此外，生活质量的改善是评估长期治疗价值的重要维度。ASPEN研究患者报告的结局（PRO），为泽布替尼改善WM患者的生活质量提供了直接证据。在意向治疗（ITT）人群中，泽布替尼组患者的腹泻及恶心/呕吐症状评分在各评估周期均能维持在基线水平，而一代BTKi组的相应症状则呈现恶化趋势。

研究进一步揭示，更深的缓解与更好的PRO密切相关。入组患者治疗后更深度的缓解与更优的PRO密切相关。泽布替尼组不仅在非常好的部分缓解（VGPR）率上显著更高（38.2% vs. 25.3%, P=0.0374），达到VGPR的中位时间也更短（8个月 vs. 17个月）。这种疗效优势直接转化为WM患者感知的获益。在达到VGPR的患者亚组中，泽布替尼组的PRO终点总体优于一代BTKi组。具体而言，在治疗第7周期，两组在躯体功能（P=0.0387）与疲劳感（P=0.0288）方面已出现具有临床意义的差异。至第25周期，泽布替尼在上述两项指标上的优势再度显现（躯体功能P=0.0476，疲劳感P=0.0220）^[3]。

迈向“无治疗缓解”：以BTKi为基石的联合治疗策略如何为WM患者锚定治愈性希望？

在WM治疗领域，以BTKi为基石的联合方案是当前的研究热点，其核心目标在于提高患者的缓解深度，而这通常与更长的PFS和OS正相关。在此背景下，实现微小残留病（MRD）阴性正成为一个新兴的治疗终点，其使WM患者实现固定疗程治疗和获得持久的无治疗缓解期（TFR）成为可能。

其中，BTKi与BCL-2抑制剂的联合尤为引人注目。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，对恶性B细胞的增殖与存活至关重要；与此同时，抗凋亡蛋白BCL-2在WM细胞中常呈过表达状态，促进肿瘤细胞存活并介导耐药^[4]。因此，同时靶向BCR增殖信号通路与内源性凋亡途径，具有强大的协同抗肿瘤潜力。一项前瞻性研究初步验证了该策略的可行性，该研究评估了一代BTKi联合BCL-2抑制剂在WM患者中的疗效。结果显示，总缓解率（ORR）达100%，主要缓解率为96%，且起效迅速。在中位随访24.4个月时，研究24个月的PFS率和OS率分别为76%和96%。然而，该研究也暴露了潜在的安全性问题，其中共发生了4起室性心律失常事件，包括2起5级和1起4级事件，后者直接导致了研究提前终止，凸显了联合治疗中优化安全性、管理毒性反应的重要性^[5]。

为破解一代BTKi联合方案治疗WM中的安全性困境，研究者尝试使用新一代BTKi进行深入的探索。以泽布替尼为代表的新一代BTKi，因其更高的激酶选择性和更少的脱靶效应，在淋巴瘤相关临床实践中已证实其安全性更优，尤其在房颤等不良事件的发生率上显著更低，能为患者提供“强循证，长守护”的治疗保障。目前，一项正在进行的II期研究正在评估新一代BCL-2抑制剂单药及其与泽布替尼联合治疗WM的疗效与安全性。基于初步的探索性数据，该联合方案有望在实现更高效、更安全治疗方面展现巨大潜力，或将成为WM治疗的未来方向^[6]。

尽管以BTKi为核心的联合治疗为改善WM患者预后带来了巨大希望，但其临床实践仍面临挑战。首先是毒性管理，部分联合方案可能导致累积性或非预期的毒性，要求临床医生对WM患者进行严密的监测与管理。其次，耐药机制的探索至关重要，尽管含BTKi联合治疗旨在延缓耐药，但耐药的发生仍是临床挑战，这需要深入理解联合治疗背景下复杂的WM耐药网络。

为应对这些挑战，个体化治疗是未来的必然趋势。依据WM患者的个体特征及肿瘤基因组学信息来制定精准治疗方案，将日益重要。最后，WM治疗格局的迅速演变也带来了新的议题。除了不断优化治疗策略，长期应用新型疗法所带来的经济负担，以及在慢病管理模式下WM患者的心理压力，都将成为未来综合管理中不可或缺的考量因素。

指南之光，点亮治疗之路：泽布替尼引领WM慢病管理新时代

目前，基于高级别的循证医学证据，BTKi已被国内外权威指南确立为WM一线治疗的核心药物之一。《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2025版）》与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2025 v3）均明确推荐BTKi作为WM的一线治疗方案，尤其适用于不适合接受化学免疫治疗或以长期疾病控制为主要目标的患者^[7~8]。值得注意的是，在NCCN指南中，新一代BTKi泽布替尼被列为WM一线治疗的“优选方案”之一，并获得了1类推荐。这一推荐级别充分肯定了泽布替尼在WM中展现的卓越疗效与良好安全性，反映了国际学术界的高度共识。

具体而言，泽布替尼作为WM一线治疗的重要选择，其临床优势体现在以下几个层面。在疗效方面，泽布替尼治疗WM的反应深度与持久性已得到证实。ASPEN研究结果显示，泽布替尼组的完全缓解（CR）/VGPR率显著更高，且观察到了潜在的生存获益趋势，表明其可实现稳定且持久的疾病控制^[1]。

其次，在安全性与耐受性方面，泽布替尼在WM中展现了更优的安全性特征。相较于一代BTKi，泽布替尼因其更高的激酶选择性，导致房颤、高血压等需重点关注的心血管不良事件发生率更低。这一更具优势的安全性特征，使泽布替尼尤其适用于合并心血管基础疾病或高龄的WM患者。

最后，在临床决策考量上，泽布替尼的优势使其能够满足WM患者多样化的治疗需求。对于高龄、存在心血管疾病风险或无法耐受传统化学免疫治疗的WM患者，一线治疗选用泽布替尼有助于规避部分治疗相关风险，并维持较高的生活质量。当WM患者的治疗目标侧重于长期、稳健的疾病控制而非追求短期内的快速肿瘤缩减时，以泽布替尼为代表的低毒性BTKi更具长期应用价值。鉴于WM慢性且易复发的病程特点，早期应用BTKi进行干预，有望延缓疾病复发，从而延长患者的生存期，实现真正的慢病管理模式。

参考文献

1.2024 ASH Abstract 3031: Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenstrm Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study.
2. Dimopoulos MA,et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenstr¨om Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study.J Clin Oncol . 2023 Jul 21;JCO2202830. doi: 10.1200/JCO.22.02830.
3.2023 EHA Library. Tedeschi A. 06/08/2023; 386125; P1679
4.Eleni Kalafati et al，Targeting BCL2 in Waldenström macroglobulinemia: from biology to treatment managementFront. Oncol., 22 April 2025Sec. Hematologic MalignanciesVolume 15 - 2025 | https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1564869
5. Ibrutinib and venetoclax as primary therapy in symptomatic, treatment-naïve Waldenström macroglobulinemia. Blood. 2024 Feb 15;143(7):582-591. doi: 10.1182/blood.2023022420.
6.Hui-Peng Lee, Stephen S. Opat, John Hrom, David Kliman, Paula Marlton, Peng Liu, Chenmu Du, Amber Lussier, Jun Zhang, Haiyi Guo, Steven P. Treon; BGB-11417-203, an Ongoing, Phase 2 Study of sonrotoclax（索托克拉） (BGB-11417), a Next-Generation BCL2 Inhibitor, in Patients With Waldenström Macroglobulinemia. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1661.1. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-198728
7.NCCN V3 2025 WM/LL
8. 《CSCO恶性血液病诊疗指南2025》

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia

08月29日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

泽布替尼何以成为WM患者一线治疗的“更优解”？