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精准为尺,分层而治——泽布替尼开启CLL/SLL靶向治疗新时代

08月27日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是一种常见于中老年人群的成熟B细胞淋巴瘤。既往,基于CD20单克隆抗体及化疗药物的免疫化疗是CLL/SLL的主要治疗手段,但该类方案不仅疗效有限,且常伴随严重的治疗相关毒性。
近年来,以布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂为代表的靶向治疗药物的问世与持续迭代,深刻地改变了CLL/SLL的治疗格局。其中,新一代BTK抑制剂泽布替尼通过优化分子结构,实现了更高的BTK靶点选择性并减少了脱靶效应,无论是在初治还是复发/难治性(R/R)患者中,均展现出确切的临床疗效。历经超过五年的临床应用与验证,泽布替尼已积累了充分的循证医学证据,成为CLL/SLL治疗领域的优选方案之一。值此泽布替尼国内获批上市五周年之际,【肿瘤资讯】特对其在CLL/SLL治疗中的关键要点进行梳理与总结。

时代新章,优效加冕:ALPINE研究逾40个月随访数据,奠定泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗中的基石地位

ALPINE研究是一项全球性、头对头的III期临床试验,旨在比较新一代BTK抑制剂泽布替尼与一代BTK抑制剂在R/R CLL/SLL患者中的疗效与安全性。该研究是全球首个且目前唯一一个证实新一代BTK抑制剂泽布替尼相较于一代BTK抑制剂治疗R/R CLL/SLL具有优效性的研究。

近期公布的该研究长达42.5个月的中位随访数据显示,泽布替尼在R/R CLL/SLL中展现了持久且卓越的疗效。结果表明,泽布替尼组的无进展生存期(PFS)获益持续显著(P=0.0024)。该数据明确指出,接受泽布替尼治疗可使R/R CLL/SLL患者的疾病进展或死亡风险降低32%,从而进一步确立了其在该领域的疗效优势。

除显著的PFS获益之外,泽布替尼治疗CLL/SLL的安全性特征同样突出。ALPINE研究的中国亚组分析结果显示,泽布替尼组因不良事件(AE)导致治疗中止的R/R CLL/SLL患者比例显著更低(7.8% vs. 13.0%)。

此外,心脏安全性是BTK抑制剂长期应用中备受关注的问题。数据显示,泽布替尼组的心房颤动/扑动(任何级别)发生率显著低于对照组(10.1% vs. 2.5%;双侧P=0.0014)。泽布替尼更优的心脏安全性与整体耐受性,对于需要长期用药的CLL/SLL患者至关重要,这直接关系到患者的治疗依从性与长期生活质量,并为此提供了更为可靠的保障[1]

基于ALPINE研究明确的头对头优效性证据,泽布替尼已成为中国临床实践中治疗CLL/SLL时优先考虑的BTK抑制剂选择。尤其对于伴有高危遗传学特征(如del(17p)/TP53突变)的患者,PFS改善至关重要,泽布替尼的应用有助于患者获得更持久的疾病缓解,从而提升患者的长期生存获益。

指南共鸣,全球为证:权威指南联袂力荐,泽布替尼铸就CLL/SLL治疗新基石

随着治疗理念的革新,特别是无化疗方案如新一代BTK抑制剂泽布替尼的广泛应用,CLL/SLL患者获得深度缓解已成为可能。SEQUOIA研究超5年长期随访数据表明,新一代BTK抑制剂泽布替尼可为初治CLL/SLL患者带来显著且持久的生存获益[2]而ALPINE研究42.5个月中位随访数据则证实了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中持久的疗效优势。

基于以上充分且高级别的循证医学证据,泽布替尼治疗CLL/SLL已获得全球多个权威临床指南的优先推荐。目前,包括美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南及中国抗癌协会(CACA)指南等在内的国内外核心指南[3~6]均已将泽布替尼列为CLL/SLL治疗的优选或推荐方案

而获得众多权威指南的一致推荐充分证明了,泽布替尼在CLL/SLL中卓越的疗效与良好的安全性已在全球(包括中国)临床实践中得到了高度认可。这不仅为临床医生在药物选择时提供了坚实的信心支持,更有助于推动其在中国各级医疗机构的临床可及性与规范化应用。由此可见,新一代BTK抑制剂泽布替尼可为初治及R/R CLL/SLL患者带来“强循证,长守护”的治疗保障。

基石之上,重构蓝图:泽布替尼开启深度缓解时代,MRD风险分层策略引领CLL/SLL治疗未来

基于现有的循证医学证据,泽布替尼已成为贯穿初治及复发/难治性CLL/SLL治疗全程的关键药物,为患者的全程管理提供了强有力的循证医学保障,同时也为临床追求更深层次的疾病控制,如微小残留病(MRD)阴性,奠定了基础。

在此背景下,MRD状态在CLL/SLL临床试验中的预后价值日益凸显,然而,将MRD阴性作为CLL/SLL治疗的终点,其临床价值与必要性并非一体适用,需根据患者的生物学风险特征进行精细化、个体化的分层考量。

对于携带TP53突变/缺失或复杂核型的高危患者,其预后不良且复发风险极高,因此实现并维持MRD阴性状态是改善其预后的关键治疗目标,可能转化为更长的PFS乃至总生存期(OS)获益

对于疾病进展相对较快、属中/高危的IGHV基因未突变亚型,实现MRD阴性同样与更优的长期结局密切相关,有助于延长无治疗缓解期,是极具价值的治疗目标,但在决策时需综合评估获益与风险。而对于预后相对良好的IGHV突变患者,追求MRD阴性是一个有价值的目标,但其绝对必要性相对较低,临床实践中应根据具体情况进行个体化决策。

总而言之,在CLL/SLL的治疗中,追求持续的MRD阴性状态在不同风险亚群中均具有临床价值,但其“必要性”等级应基于患者的风险分层进行判定。展望未来,研究者应致力于开发更有效的治疗策略,以提升所有风险分层CLL/SLL患者的MRD阴性率,并开展前瞻性临床试验,以进一步明确MRD状态指导治疗决策的长期临床意义,从而将MRD监测更精准地整合到CLL/SLL的个体化治疗路径中。

参考文献

1. Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265
2. Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024;144(26):2706-2717.
3. 《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》
4. 《血液肿瘤中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》2025
5. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. NCCN Guidelines(2024 V3).
6. Eichhorst B, Ghia P, Niemann C U, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on new targeted therapies in the first line and at relapse of chronic lymphocytic leukaemia. Annals of Oncology, 2024, 35(9): 762-768.

责任编辑:肿瘤资讯-Cherry
排版编辑:肿瘤资讯-Sally 

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评论
08月28日
滕欣丽
佳木斯市肿瘤结核医院 | 放疗科
新一代BTK抑制剂泽布替尼通过优化分子结构,实现了更高的BTK靶点选择性并减少了脱靶效应,无论是在初治还是复发/难治性(R/R)患者中,均展现出确切的临床疗效。历经超过五年的临床应用与验证,泽布替尼已积累了充分的循证医学证据,成为CLL/SLL治疗领域的优选方案之一。
08月28日
朱双抢
解放军第92医院 | 肿瘤内科
血液肿瘤像肺癌一样靶向如雨后春笋。
08月27日
史渊
平遥兴康医院 | 肿瘤内科
感谢分享受益匪浅