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肠癌肝转移免疫治疗耐药挑战与应对策略

08月22日

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）治疗中取得了突破性进展。然而，在转移性结直肠癌（mCRC）中，肝转移的存在被证实会显著削弱免疫治疗疗效，这一问题已成为临床难题。

肝转移对免疫治疗疗效的影响

免疫疗法利用人体免疫系统，通过靶向肿瘤新抗原[肿瘤细胞上表达的独特标记，使细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）能够区分肿瘤细胞与正常细胞]来识别和攻击癌细胞。高水平的新抗原表达与肿瘤突变负荷增加相关，从而可能促使形成更具免疫原性的肿瘤微环境（TME）。在MSI-H/dMMR CRC中，由于突变负荷较高，免疫治疗反应远高于微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）的CRC。然而，大量临床研究显示，肝转移患者即使在MSI-H背景下，也难以从免疫治疗中获得同等获益。

一项法国回顾性研究发现，接受一线免疫治疗的dMMR/MSI-H CRC患者中，有无肝转移的疗效差异显著：伴随肝转移者的完全缓解率仅30%，而无肝转移者则高达70%；中位无进展生存期分别为2.0个月和超过60个月^[1]。

类似结果也出现在其他研究中。比如，REGONIVO 研究是一项Ⅰb 期临床试验，评估了瑞戈非尼（VEGFR 多激酶抑制剂）联合纳武利尤单抗（PD-1单抗）治疗 pMMR/MSS CRC 的效果。结果表明，肝转移患者的客观缓解率（ORR）（8.3%）明显低于未出现肝脏转移的患者（63.6%）[2]。同样，一项评估度伐利尤单抗（PD-L1单抗）+tremelimumab（CTLA-4单抗）联合治疗dMMR/MSI-H和pMMR/MSS CRC疗效的随机Ⅱ期临床试验的二次分析也表明，肝转移患者的预后比未出现肝脏转移的患者更差^[3]。此外，最近一项评估botensilimab（一种改良的CTLA-4单抗）+ balstilimab（PD-1单抗）联合治疗 pMMR/MSS CRC 的Ⅰ期临床试验报告称，肝转移患者未出现客观缓解，而未出现肝转移的患者ORR为 22%^[4]。在其他评估类似免疫疗法组合的研究中，也观察到了CRC肝转移患者这种缓解有限或缺失的现象^[5,6] 。

这些发现共同凸显了mCRC面临的一个重大挑战：无论MSI状态如何，肝转移患者的免疫治疗效果仍然不佳。这凸显了进一步研究导致肝转移CRC免疫治疗失败的独特耐药机制的必要性。

肝脏免疫微环境的免疫抑制特性

肝脏在生理上是一个免疫耐受性器官，其特殊的TME旨在避免对食物抗原或肠源性微生物过度免疫反应。然而，这种“免疫宽容”也导致了抗肿瘤免疫应答的受限。

在肝转移灶中，免疫抑制作用主要通过以下机制实现：

髓源性抑制细胞（MDSC）分泌一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）及VEGF，并招募调节性T细胞（Treg），抑制CTL活性。
M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌PD-L1、PD-L2、B7-H4及VEGF，导致 CTL 抑制、功能障碍和耗竭。
Fas阳性的CTL通常会诱导肿瘤细胞死亡，但在与肝脏中的Fas配体阳性的巨噬细胞相互作用后，可能会发生凋亡。
免疫检查点分子如LAG-3高表达，阻碍CTL功能。
肿瘤细胞和肝细胞分泌FGL-1，可减少CTL浸润。
脂多糖（LPS）可激活Toll样受体4，从而发出促进免疫抑制和肿瘤生长的信号。

这些因素共同营造出一个“冷”而敌对的免疫微环境，严重限制了免疫治疗的疗效。

新兴治疗策略与未来方向

面对肝转移带来的免疫治疗耐药，研究者们正在探索联合及创新策略：

免疫检查点抑制剂联合新靶点药物

Ⅱ期CheckMate-142研究：纳武利尤单抗联合LAG-3抑制剂relatlimab在经治的dMMR/MSI-H mCRC中，肝转移患者的ORR达到39%^[7]，高于历史数据，显示出克服部分耐药的潜力。

Ⅱ期CAMILLA研究：卡博替尼（一种抑制 VEGFR2、MET 和 TAM激酶的多激酶抑制剂）联合度伐利尤单抗在pMMR/MSS CRC中取得27.6%的ORR，包括在肝转移患者中观察到缓解^[8]。

Ⅲ期STELLAR-303研究：正在验证阿替利珠单抗联合新型多靶点抑制剂zanzalintinib的疗效，该药作用于MET、VEGFR2及TAM家族（TYRO3、AXL、MER），有望进一步改善肝转移患者的免疫反应^[9]。

创新免疫策略

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性T细胞连接器（BiTE）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗及溶瘤病毒等正在积极探索中，期望通过增强免疫激活和特异性，提高肝转移患者的反应率。

结语

免疫治疗已显著改变dMMR/MSI-H mCRC的治疗格局，但肝转移的存在仍是疗效的“天花板”。深入理解肝脏免疫微环境的耐药机制，并开发针对性的治疗组合，是未来提升疗效的关键。通过整合多靶点抑制剂、免疫联合疗法及创新细胞治疗手段，有望逐步突破肝转移带来的免疫治疗瓶颈，改善CRC患者的长期生存。

参考文献

1. Saberzadeh-Ardestani B, Jones JC, McWilliams RR, et al. Metastatic site and clinical outcome of patients with deficient mismatch repair metastatic colorectal cancer treated with an immune checkpoint inhibitor in the first-line setting. Eur J Cancer. 2024;196:113433.
2. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer: an open-label, dose-escalation, and dose-expansion phase Ib trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020;38(18):2053-2061.
3. Chen EX, Loree JM, Titmuss E, et al. Liver metastases and immune checkpoint inhibitor efficacy in patients with refractory metastatic colorectal cancer: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2346094.
4. Bullock AJ, Schlechter BL, Fakih MG, et al. Botensilimab plus balstilimab in relapsed/refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2024;30(9):2558-2567.
5. Fakih M, Raghav KPS, Chang DZ, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with mismatch repair-proficient/microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a single-arm, open-label, multicentre phase 2 study. EClinicalMedicine. 2023;58:101917.
6. Kawazoe A, Xu RH, García-Alfonso P, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus standard of care for previously treated metastatic colorectal cancer: final analysis of the randomized, open-label, phase III LEAP-017 study. J Clin Oncol. 2024;42(24):2918-2927.
7. Overman MJ, Gelsomino F, Aglietta M, et al. Nivolumab plus relatlimab in patients with previously treated microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: the phase II CheckMate 142 study. J Immunother Cancer. 2024;12(5):e008689.
8. Saeed A, Park R, Pathak H, et al. Clinical and biomarker results from a phase II trial of combined cabozantinib and durvalumab in patients with chemotherapy-refractory colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort. Nat Commun. 2024;15(1):1533.
9. Saeed A, Tabernero J, Parikh A, et al. STELLAR-303: randomized phase III study of zanzalintinib + atezolizumab in previously treated metastatic colorectal cancer. Future Oncol. 2024;20(24):1733-1743.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

08月25日

庞静

中山大学附属第五医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

08月25日

王文娟

邯郸市第二医院 | 肿瘤内科

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08月24日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

免疫疗法利用人体免疫系统，通过靶向肿瘤新抗原[肿瘤细胞上表达的独特标记，使细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）能够区分肿瘤细胞与正常细胞]来识别和攻击癌细胞。