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季永领教授：从机制到临床，深度解析“免疫+抗血管”策略如何重塑不可切除III期NSCLC治疗格局

08月27日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

对于不可手术的III期非小细胞肺癌（NSCLC），同步/序贯放化疗后的免疫巩固治疗已成为国际公认的标准方案。然而，多数患者仍在两年内面临疾病进展的风险，提示现有治疗策略仍有提升空间。在此背景下，R-ALPS研究应运而生，旨在探索PD-L1抑制剂贝莫苏单抗联合多靶点抗血管生成药物安罗替尼作为巩固治疗，能否在现有基础上进一步提升疗效，为患者提供更优的治疗选择。该研究不仅为“免疫+抗血管”联合策略提供了高级别的循证医学证据，也为未来的新药研发和个体化精准治疗带来了深刻启示。【肿瘤资讯】特别邀请浙江省肿瘤医院季永领教授深入解读该研究的背景与临床价值，并整理成文，与广大医生共同学习。

季永领教授

浙江省肿瘤医院

浙江省肿瘤医院胸部放疗科，主任医师
浙江省放射肿瘤学重点实验室副主任
中国抗癌协会放射医学分会委员
中华医学会放疗分会食管癌学组委员
浙江省医师协会肿瘤学分会委员
浙江省抗癌协会放疗专委会委员
浙江省抗癌协会食管癌专委会委员
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委员会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会青年委员

R-ALPS研究的背景、目的与设计思路

肿瘤资讯：2025年ASCO年会上，R-ALPS研究数据公布，作为研究者之一，您能否谈谈这项研究的背景、目的以及其独特的设计思路？目的？

季永领教授：对于不可手术的III期非小细胞肺癌，同步/序贯放化疗后的免疫巩固治疗是国际公认的标准治疗方案。尽管如此，大部分患者仍会在两年内出现肿瘤进展，因此，如何进一步提高疗效，是临床亟待解决的问题。

陈明教授团队长期关注抗血管治疗领域，王绿化院长与陈明教授前期开展的HELPER研究已证实，放化疗联合抗血管治疗可取得59.9%的两年生存率，在免疫时代之前，这已是相当优异的数据。近年来，抗血管药物与免疫检查点抑制剂的协同作用也日益受到关注。从机制上看，安罗替尼作为一种多靶点抗血管生成药物，能通过抑制肿瘤血管生成、重塑肿瘤微环境、正常化肿瘤血管来改善组织缺氧状态，进而促进T细胞等免疫细胞的浸润，并可能下调免疫抑制细胞的活性。这种机制上的协同为“免疫+抗血管”策略提供了坚实的理论基础。

因此，R-ALPS研究的核心目的在于验证在PD-L1抑制剂贝莫苏单抗的基础上，联合安罗替尼作为巩固治疗，能否带来更优的生存获益，从而为这类患者提供一个更强效的治疗新选择。

为解答这一科学问题，我们设计了这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究。研究将患者随机分配至贝莫苏单抗联合安罗替尼组、贝莫苏单抗单药组及安慰剂组，以验证贝莫苏单抗单药以及贝莫苏拜单抗联合安罗替尼对比安慰剂的有效性，确立其作为巩固治疗的疗效。值得一提的是，R-ALPS研究同时纳入了接受同步或序贯放化疗的患者，这使得研究结论更贴近临床实践，因为在真实世界中，有相当一部分患者因无法耐受同步放化疗而选择序贯方案。因此，本研究的结论具有更广泛的临床适用性。

安罗替尼带来显著生存获益的机制与临床启示

肿瘤资讯：数据显示，贝莫苏单抗联合安罗替尼组的中位无进展生存期（mPFS）较单药组延长了6.2个月（17.4个月 vs 11.2个月）。您能否从机制角度阐释安罗替尼的加入为何能带来如此显著的获益？这对治疗方案的选择有何重要启示？

季永领教授：联合治疗组观察到的6.2个月mPFS延长，其背后机制在于免疫疗法与抗血管疗法间的协同增效作用。安罗替尼能够优化肿瘤免疫微环境，这一过程可类比为“改善土壤”。通过抑制VEGFR等靶点，安罗替尼能够“修剪”并规整肿瘤内部的异常血管，促进血管正常化，从而为T细胞更顺畅、更深入地浸润至肿瘤内部创造条件。

此外，缺氧的肿瘤微环境会诱导多种免疫抑制细胞（如调节性T细胞、骨髓来源的抑制性细胞）的聚集。安罗替尼通过改善缺氧状态，能够减少这些抑制性细胞的数量，从而削弱肿瘤的免疫抑制状态。与此同时，作为PD-L1抑制剂，贝莫苏单抗的核心作用是阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活被抑制的T细胞，使其恢复识别和杀伤肿瘤的能力。

当两者联合使用时，安罗替尼为贝莫苏单抗激活的T细胞创造了一个更有利的“战场”。T细胞不仅恢复了战斗力，而且能够更容易地抵达肿瘤核心区域，从而更有效地清除肿瘤细胞。

R-ALPS研究为不可切除III期NSCLC的巩固治疗提供了“免疫+抗血管”这一全新的联合方案。对于身体状况良好、能够耐受联合治疗毒性的患者，这可能成为超越免疫单药巩固治疗的新标准，有望实现更长的疾病控制时间。同时，这一结果也启示我们，未来需要进一步寻找能够预测联合治疗获益人群的生物标志物，例如探索血管生成相关标志物或特定的免疫微环境特征，以筛选出最能从安罗替尼联合治疗中获益的患者，最终实现真正的个体化精准医疗。

R-ALPS研究对未来联合策略探索的指导意义

肿瘤资讯：能否请您结合研究数据，谈谈该研究对于未来该领域的联合治疗策略探索有何启发和指导意义？

季永领教授：R-ALPS研究为未来不可切除III期NSCLC的药物研发与联合治疗探索，提供了多维度且具有指导意义的循证证据。首先，该研究确立了新的分层疗效基准。数据显示，与安慰剂组（mPFS 4.2个月）相比，贝莫苏单抗联合安罗替尼组将mPFS显著延长至15.2个月，疾病进展风险降低51%；而贝莫苏单抗单药组亦将mPFS延长至9.7个月，风险降低47%。这为临床实践提供了经过充分验证的巩固治疗新选择。

其次，亚组分析数据为精准治疗策略的探索指明了新方向。在IIIA-B期和鳞癌亚组中，联合治疗的优势似乎更为突出。这提示我们，未来的联合策略探索可优先在这些人群中开展，并应进一步探索能够预测其获益的生物标志物，以期实现精准治疗的跨越。同样，在同步放化疗亚组中观察到比较序贯放化疗亚组更明显的获益，也为后续筛选优势人群提供了重要线索。

在安全性方面，尽管联合治疗增加了不良事件的发生率，但其类型和分布均在预期之内，主要为安罗替尼和免疫治疗已知的毒性，如高血压及生化指标异常等。从严重程度上看，大部分为1-2级，通过积极监测和规范的对症处理均可良好控制。这表明，该联合方案在临床应用中具有可靠的安全性。

责任编辑：丹忱
排版编辑：高乐乐.