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前腺纪实 | 精准达标：达罗他胺在nmCRPC全程管理中的价值

08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌疾病进展的关键窗口期，及早干预可显著延缓转移、改善生存。然而，有很大部分nmCRPC阶段患者可能会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），死亡风险骤增至56%。以达罗他胺为代表的二代雄激素受体抑制剂（ARi）通过深度降低PSA水平，显著延缓疾病进展，为nmCRPC患者提供了更优治疗选择。前腺纪实科学研讨会特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李悦教授、黑龙江省医院邢兆辉教授、黑龙江省森工总医院王宏志教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院丁德鑫教授、哈尔滨医科大学附属第一医院姚大勇教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宗英教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院董振坤教授围绕围绕nmCRPC的早期干预意义、PSA管理目标及治疗策略展开探讨，为临床实践提供参考。

早诊早治是nmCRPC控制疾病进展的关键

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌进展过程中的重要阶段，nmCRPC患者年死亡风险已达16%，而一旦进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），患者死亡风险将攀升至56%，生存预后急剧恶化。临床发现nmCRPC患者无病灶、无症状，患者往往不能按时随访、定时监测疾病状态，而且患者处于nmCRPC阶段时往往治疗意愿较低，以上导致nmCRPC患者常错失治疗时机，发展成为mCRPC。研究显示1/3的nmCRPC患者在诊断单独使用ADT治疗在不到2年时间进展到mCRPC¹，因此nmCRPC是作为遏制疾病进展至mCRPC的重要治疗窗口。

PSA一直以来是前列腺癌筛查、诊断分期的重要检测指标。国际标准PCWG对于CRPC定义不断更新，PSA不断降低。1999年，PCWG1发布了关于标准化II期CRPC试验中PSA结果的建议：PSA的升高（PSA≥5ng/ml）可能是疾病进展的唯一证据。2008年，基于PSA数值的疾病进展评估开始放宽，PCWG2认为PSA≥2ng/ml即可判定疾病进展。而2015年PCWG3则不再将PSA作为评估疾病进展的唯一指标，而只作为疾病进展的“first sign”，且进一步放宽指标至PSA≥1ng/ml^2-4。且也有研究表明，如以2ng/ml为PSA进展的标准，已有相当一部分nmCRPC发生了远处转移，进展为mCRPC。因此包括CSCO指南在内的国内外肿瘤防治指南都指出， nmCRPC及早诊断并接受相应的治疗，可延迟进入mCRPC阶段，进一步控制肿瘤的发展，PSA进展阈值的下调，对临床早筛早诊早治以及改善患者预后都至关重要。

PSA降低至0.2以下是nmCRPC的治疗目标

PSA持续达标与nmCRPC患者预后密切相关。研究证实，在前列腺癌尚未发生转移阶段，若能将PSA持续控制在<0.2ng/mL，疾病进展风险可降低58%、死亡风险降低达80%。ARAMIS随访研究显示，达罗他胺治疗组PSA达标患者比例是对照组的近50倍，同时，达罗他胺组中PSA<0.2 ng/mL的患者较与PSA≥0.2 ng/mL患者36个月影像学进展发生率降低82.6%⁵。SPARTAN事后探索性分析6也发现，nmCRPC治疗6个月时，PSA ≤0.2 ng/ml与至PSA进展时间、MFS改善、以及总体OS明显改善相关。因此基于这些III期研究事后分析，可证实PSA降至＜0.2可改善nmCRPC患者预后，PSA降低至0.2以下，将是nmCRPC的治疗目标。
《前列腺癌全程管理专家共识（2025版）》也提出，对于接受ADT±比卡鲁胺治疗的nmPC 患者，PSA 达标率较低，若无法维持PSA＜0.2 ng/ml 时，建议更换二代ARi，从而提高患者生存获益。

专家讨论要点

PSA是AR通路的主要效应分子，AR过表达是CRPC进展的充分且主要的驱动因素；前列腺特异性抗原(PSA)的转录主要受雄激素受体(AR)调控，因此血清中的PSA水平可以被视为肿瘤细胞中AR活性的替代标志。

以PSA＜0.2为治疗目标，会改善nmCRPC的预后。一项研究回顾性审查了153例(1981年至1999年)接受ADT治疗的CRPC患者的病历，56%的患者最初接受了ADT治疗。在其余患者中，ADT是在疾病进展和/或失败时开始的。PSA水平为0.2 ng/mL或更低被视为无法检测。结果表明，5年PSA无进展生存率，无法检测 vs 可检测为 55% vs 35%(P=0.005)。另一项回顾性研究，分析了2001年12月至2013年8月间接受多西他赛化疗的102例CRPC患者。结果表明，PSA最低点＞0.2 vs PSA最低点＜0.2 的癌症特异性生存率 HR=4.884；P=0.033，证明PSA最低值水平是CRPC患者癌症特异性生存的预后因素。

2024年ARAMIS随访分析数据表明，PSA<0.2 影像学进展风险更低。与安慰剂相比，达罗他胺组达到深度且持久的PSA缓解。达罗他胺组达到PSA<0.2 ng/mL的比例是安慰剂组的50倍(分别为25.1%和0.5%)，与ARAMIS中所有患者的既往报告结果一致，达罗他胺延迟至PSA进展时间(33.2 vs 7.3个月；HR 0.13；95%CI 0.11-0.16)。在达罗他胺组中，与PSA≥0.2 ng/mL患者相比，PSA<0.2 ng/mL的患者影像学进展风险更低，24个月时的发生率分别为8.7%和33%；36个月时的发生率分别为8.7%和50%。

2022年SPARTAN事后探索性分析，评估了PSA动力学在nmCRPC患者中的疗效预测和预后价值。治疗6个月时，PSA ≤0.2 ng/ml与至PSA进展时间、MFS改善、以及总体OS明显相关与PSA降低<50%相比，PSA降低50%-<90%患者的中位至PSA进展时间和OS明显改善。与PSA降低<50%和PSA降低50%-<90%患者相比，降低≥90%患者中位至PSA进展时间和OS明显改善。

前列腺癌领域ARAMIS研究作为一项重要的临床试验，为nmCRPC的治疗打开了新的视角，改变了该患者群体的治疗格局。ARAMIS研究证实达罗他胺作为第二代雄激素受体抑制剂（ARi），可为nmCRPC患者带来生存获益。

既往研究表明，内分泌治疗后PSA水平的下降程度与前列腺癌患者预后相关，PSA水平的显著下降通常预示着疾病进展的延缓和患者生存期的延长。在ARAMIS随访分析中，达罗他胺治疗组的PSA反应率显著高于安慰剂组，达罗他胺治疗组中25.1%的患者可达到了PSA<0.2 ng/ml的水平，而安慰剂组仅为0.5%，提示达罗他胺能够使1/4的nmCRPC患者实现深度PSA降低。其次，达罗他胺治疗显著延长了患者发生PSA进展的时间，中位PSA进展时间从7.3个月延长至33.2个月，接受达罗他胺治疗的PSA进展时间延长了接近5倍。更重要的是，PSA深度降低亦可减少影像学进展风险，达罗他胺治疗组中，患者治疗后PSA<0.2 ng/ml，24个月和36个月时影像学进展的发生率始终保持在8.7%。而治疗后PSA≥0.2 ng/ml的患者，24个月和36个月的影像学进展发生率则分别高达33%和50%。这一数据凸显出深度、持续降低PSA对于延缓疾病进展的重要意义。延缓疾病进展不仅可以改善患者的生存和生活质量，还可能为患者争取到更多的治疗时间和更多的方案选择。

多项临床研究表明，PSA降低至0.2以下，将是nmCRPC的治疗目标。ARAMIS研究结果支持将达罗他胺作为nmCRPC患者治疗的优选，有效改善nmCRPC的预后。

参考文献

1.Kirby M, et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180-1192.
2.Bubley G J,et al. Journal of Clinical Oncology, 1999, 17(11): 3461-3467.
3. Scher H I, et al. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2008, 26(7): 1148.
4. Scher H I, et al. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(12): 1402.
5. Alicia Morgans, et al. 2024 ASCO, Abs 5022
6.Fred Saad,European Urology,Volume 81, Issue 2, February 2022, Pages 184-192

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