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前腺纪实 | 机制突破临床革新：达罗他胺重塑nmCRPC治疗新格局

08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)的治疗面临重要挑战。传统一代雄激素受体抑制剂容易出现耐药，临床疗效不尽如人意，难以满足临床需求。随着新型雄激素受体抑制剂的研发，以达罗他胺为代表的"二代"ARi疗效和安全性更佳，且不易产生耐药。前腺纪实科学研讨会特邀辽宁省人民医院王雪松教授、中国医科大学附属第一医院黄业翔教授、中国医科大学附属第四医院李明山教授、中国医科大学附属第一医院景知非教授、沈阳市第五人民医院殷晓蒙教授、盛京医院何劼芊教授、辽宁省肿瘤医院王一丁教授围绕nmCRPC治疗现状及二代激素受体抑制剂的临床应用深入探讨和交流，为nmCRPC的优化治疗提供参考。现整理内容精粹与读者分享。

面临困境：第一代ARi在nmCRPC治疗中的局限

对于前列腺癌患者的治疗，传统的一代雄激素受体抑制剂（ARi）如比卡鲁胺等存在一定局限。从作用机制来看，一代ARi主要是通过阻断雄激素受体（AR）与雄激素结合发挥疗效，无法完全阻断雄激素信号，且易从拮抗剂转变为激动剂，进而出现耐药风险。研究发现一代ARi对于PSA控制不佳，导致nmCRPC患者容易发生进展。从临床数据来看，比卡鲁胺治疗nmCRPC的PSA50缓解率仅在40~60%之间，PSA90缓解率仅为10%左右；一项多中心、II期、开放标签研究显示即使将比卡鲁胺使用剂量提升至最高，其疗效改善仍然有限¹。因此一代ARi已经难以满足患者对高效PSA控制和长期生存的治疗需求。

突破瓶颈：达罗他胺兼顾疗效与安全性，助力nmCRPC全面获益

以达罗他胺为代表的 “二代+”ARi，在结构上进行了全面升级，兼具阻断AR与雄激素结合、抑制AR核移位、抑制AR介导的转录和分子表达三重作用机制，全面阻断雄激素信号，使其对AR的亲和力更高，从而更有效地抑制肿瘤细胞增殖。《前列腺癌全程管理专家共识（2025版）》²推荐对于接受ADT±比卡鲁胺治疗的nmPC 患者，PSA 达标率较低，若无法维持PSA＜0.2 ng/ml 时，建议更换二代ARi，从而提高患者生存获益。

作为二代ARi的代表药物，达罗他胺胺具有独特的柔性连接子，通过空间变形，与AR受体更稳定结合，AR亲和力是其他ARi的8倍；其次达罗他胺能够降低血脑屏障通透性(约为其他ARi的1/10)，进一步降低中枢神经系统副作用，而且其疗效也不受F876L AR突变的影响(其他新型ARi对此突变耐药)^3-5。从临床数据来看，ARAMIS研究显示，达罗他胺治疗nmCRPC可降低死亡风险超40% ；研究显示达罗他胺还能兼顾PSA降低的深度及速度，其≥24个月时的PSA50缓解率和PSA90缓解率均达到100%。安全性方面，达罗他胺的AE发生率及停药率与安慰剂组相当，骨折、跌倒、皮疹等不良事件发生率更低^6-8。真实世界研究显示，与其他新型ARi相比，达罗他胺降低进展至mCRPC的风险，安全性更佳⁹。

总体来说，达罗他胺作为优选二代ARi，更深度、持久降低PSA水平，兼顾疗效和安全性，满足nmCRPC患者对高效安全治疗的需求。

专家讨论要点

全球不同地理区域的前列腺癌发病率和死亡率不同；除了生活习惯及种族差异之外，PSA筛查会导致不同区域前列腺癌的诊断率及诊断时分期不同。由于在国外血清前列腺特异性抗原（PSA）检测的广泛应用，美国95%的前列腺癌患者就诊时病灶局限，5年生存率超过90%；我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，80%-90%的前列腺癌患者就诊时已是晚期前列腺癌，5年生存率不到美国1/3。

nmCRPC是延缓疾病进展的最后一个阶段，nmCRPC患者转移迅速，1/3的nmCRPC患者在诊断2年后会出现临床可检测到的转移。nmCRPC一旦发生进展，显著降低生活质量，增加死亡风险。三分之一的nmCRPC患者单独使用ADT治疗在不到2年时间进展到mCRPC。nmCRPC进展到mCRPC以后，每年全因死亡风险增加，前列腺癌患者5年生存期在发生转移后显著下降。所以nmCRPC是前列腺癌进展的独立、特殊阶段，在各疾病阶段间发生进展及全因死亡风险位居第二，仅次于mCRPC。

真实现状是nmCRPC患者的诊疗不受重视，PSA悄然升高，治疗窗口转瞬即逝，nmCRPC患者无病灶无症状患者往往不能按时随访、定时监测疾病状态，患者处于nmCRPC阶段时没有足够的治疗意愿，以上导致nmCRPC患者往往错失治疗时机，发展成为mCRPC。PSA越高，患者越容易出现疾病进展。PSA越高，PCa复发率越大，局部复发和转移数量越多，患者的预后越差。一项研究表明，根治术后PSA大于0.2ng/ml的患者也超30%的患者有阳性。另外一个研究表明，既往诊断标准(PSA＞2 ng/ml)，可能延迟nmCRPC诊断。该研究模拟SPARTAN、PROSPER及ARAMIS入组条件进行的PSMA-PET评估研究，回顾性纳入200例nmCRPC患者(传统PET/CT或PET/MRI检查阴性)PSA＞2 ng/mL，具有高危转移风险(PSADT≤10个月和/或Gleason评分≥8)，PSA＞2 ng/ml标准下，55%传统影像学阴性的nmCRPC患者使用PSMA-PET检测发现转移(M1)。

PCWG是一个由前列腺癌临床和转化专家等国际研究人员组成的国际工作组，他们通过会议和电子通信制定了PCWG指南。国际标准PCWG对于CRPC定义不断更新，PSA不断降低。2015年PCWG3指出，PSA升高通常是肿瘤进展的第一个体征，是肿瘤再生长的第一个迹象，随后是通过影像学检查疾病恶化和临床症状的发展，根据不断变化的治疗前景和对疾病生物学理解的进展，更新了PCWG2对于PSA的基线要求。PCWG对于CRPC定义不断更新，PSA不断降低，在更低的PSA阈值时启动nmCRPC治疗可使患者获益。随着PCWG3的更新，2018-2025年NCCN指南弱化CRPC定义中对PSA水平的评估，指南指出：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一种血清睾酮在去势水平(<50ng/dL)，但仍在临床、放射学或生化上进展的前列腺癌，PSA不再是诊断为CRPC的必要评估标准。nmCRPC需同时满足两个条件：血清睾酮水平<50ng/dL情况下PSA进展，通过传统影像学检测无远处转移。

CRPC早期阶段PSA的升高意味着，AR通路再激活的CRPC细胞开始增加。在PSA升高早期诊断CRPC，在低水平PSA（更少的高度恶性细胞）时开始治疗，会为患者带来更好的预后。早诊断CRPC，进行早期治疗控制疾病进展的关键。通常在ADT治疗时，患者的PSA值可以降低到很低的水平（<0.2ng/ml），更低PSA水平时诊断CRPC，意味着对于患者更早的治疗和更好的预后。

参考文献

1. Klotz L, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014, 17(4):320-4.
2. 前列腺癌全程管理专家共识（2025版）
3. Sugawara T, et al. Int J Cancer. 2019, 145(5), 1382-1394
4. Saranyutanon S, et al. Cancers (Basel). 2019, 12(1):51;
5. Zurth C, et al. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 7):156.
6. Huang PC, et al. PLoS One. 2024, 19(8):e0306900.
7. Fizazi K, et al. J Clin Oncol. 2020; 38(suppl 15):5514
8. Shore ND, et al. Eur J Cancer. 2023;195:113342.
9. George DJ, et al. JAMA Netw Open. 2024;7(8):e242978

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-jyy

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