编译：肿瘤资讯
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对靶向疗法，特别是对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的获得性耐药，至今仍是一项重大的临床挑战[1, 2]。间质上皮转化因子（MET）基因的继发性改变已成为此类耐药的关键机制之一[1-4]。MET扩增在一代或二代TKI耐药后，其发生率约为5-22%，而在奥希替尼等三代TKI耐药后，发生率可高达50% [5-7]。MET过表达也是一种常见的耐药机制，EGFR-TKI耐药后MET过表达的发生率高达30.4-37% [8]。因此，国内外多项诊疗指南和专家共识现已建议所有三代EGFR-TKI治疗进展的患者都应进行耐药机制检测，重点关注MET变异 [9]。鉴于化疗和免疫治疗对这类患者的获益有限，直接靶向MET通路已成为至关重要的治疗方法。【肿瘤资讯】特将2025年公布的NSCLC中MET继发异常的最新临床研究进展进行整理，以飨读者。
继发性MET扩增的治疗策略：联合治疗是治疗的基石
临床研究数据表明，EGFR-TKIs治疗后部分患者出现MET扩增突变，化疗及免疫治疗对此类患者获益有限。针对继发性MET扩增导致的EGFR-TKIs耐药患者，EGFR-TKIs联合MET-TKIs可能是潜在的治疗策略[9]。多项临床研究已证实了这种双靶策略的有效性。
TATTON研究：这项Ib期研究评估了奥希替尼联合赛沃替尼在对第一、二代EGFR-TKIs治疗进展且伴MET扩增的患者中的疗效。结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为33%至67%，中位无进展生存期（mPFS）为5.5-11.1个月[10]。在FISH阳性患者中，MET GCN ≥10的ORR有高于MET GCN 5 - 9的趋势（34% vs 25%）。
SAVANNAH研究：在对第三代EGFR-TKI耐药的患者中，赛沃替尼联合奥希替尼的ORR为32%，mPFS为5.3个月。值得注意的是，在MET高扩增（FISH≥10）和/或过表达（IHC≥90%）的亚组中获益更大，ORR达到49%，mPFS为7.1个月[11]。
SCC244-203研究：这项研究评估了谷美替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKIs耐药后MET扩增的患者。该方案的ORR达到60%，中位持续缓解时间（mDOR）为5.8个月，中位PFS为6.9个月，mOS为16.9个月[12]。
INSIGHT研究：特泊替尼联合吉非替尼对比化疗，显著改善了EGFR-TKIs耐药后MET扩增患者的生存数据。联合治疗组的mPFS为16.6个月（化疗组为4.2个月），mOS为37.3个月（化疗组为13.1个月），ORR为66.7%（化疗组为42.9%）[13]。
INSIGHT 2研究：对于一线奥希替尼治疗进展且伴有MET扩增的患者，特泊替尼联合奥希替尼治疗的ORR为50%[14]。
NCT01610336研究：这项Ib/II期研究评估了卡马替尼联合吉非替尼的疗效，II期研究的ORR为27%。在MET高水平扩增（GCN≥6）的患者中，ORR提升至47%[15]。
基于此，MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）[9]已形成共识：MET继发扩增的晚期NSCLC患者可使用EGFR-TKIs联合MET-TKIs进行治疗（2A）。
继发性MET过表达的治疗策略：联合治疗仍然有效
MET蛋白过表达在中国NSCLC患者中的发生率为 17. 5% - 63.7%，西方人群发病率为35% -72%，EGFR-TKIs经治的 EGFR突变晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为 30.4%-37.0%[16-18]。MET蛋白过表达在肺腺癌中的发生率甚至高达65%[19]。
EGFR-TKI联合MET-TKI的策略同样被推荐用于治疗EGFR-TKI耐药后出现MET蛋白过表达的患者。使用免疫组织化学（IHC）进行准确的生物标志物检测对于筛选优势人群至关重要。来自INSIGHT[13]、TATTON[10]等研究的证据表明，MET IHC强阳性（3+）的肿瘤细胞比例≥50%的患者最有可能从联合治疗中获益。SAVANNAH研究进一步指出，在奥希替尼耐药的患者中，MET IHC强阳性（3+）肿瘤细胞比例≥90%的患者能从联合应用赛沃替尼的方案中获益[11]。基于此，MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）[9]已形成共识：可尝试使用EGFR-TKIs联合MET-TKIs治疗EGFR耐药后MET蛋白过表达的NSCLC患者（2B）。
除EGFR-TKI联合MET-TKI的策略，多种新型治疗策略也展现出一定的治疗潜力。对于晚期NSCLC且EGFR突变伴有原发MET蛋白过表达的患者，单克隆抗体Emibetuzumab与厄洛替尼联用显示出显著的临床获益[20]。Teliso-V是首个靶向MET的抗体偶联药物（ADC）。早期研究显示，其与EGFR-TKI联用在治疗EGFR-TKI耐药、MET过表达的NSCLC中取得了鼓舞人心的结果。一项Teliso-V联合奥希替尼的研究在既往奥希替尼治疗失败的患者中，显示初步ORR为58%[21]。另一项Teliso-V联合厄洛替尼的研究纳入了经EGFR-TKI治疗后MET高表达的患者，总体ORR为30.6%；而在MET最高度表达（H-score≥225）的亚组中，ORR高达52.6%，其中合并MET扩增患者治疗反应良好，ORR为62.5%[22]。
总结与展望
随着对MET继发异常在NSCLC中耐药机制的深入理解，针对此类患者的治疗策略正逐步丰富和完善。尽管EGFR-TKIs联合MET-TKIs已成为一种有效且被广泛接受的治疗方案，但仍需进一步探索和优化，以提高疗效并减少潜在的不良反应。未来，随着更多新型MET抑制剂的研发和临床应用的推广，我们有望看到更多针对MET继发异常NSCLC患者的个体化治疗选项。
此外，对于MET蛋白过表达的患者，除了现有的联合治疗方案外，新型治疗策略如单克隆抗体和抗体偶联药物也展现出巨大的治疗潜力。这些新型药物的研发和应用，将为MET继发异常NSCLC患者提供更多的治疗选择和希望。
展望未来，我们期待更多针对MET继发异常NSCLC的基础和临床研究，以进一步揭示其耐药机制，并探索更为有效和安全的治疗策略。同时，随着精准医疗理念的深入和实践，个体化治疗将成为未来NSCLC治疗的重要趋势，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽
[1] Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC, et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Oncol, 2018, 29 (suppl_1): 110-119.
[2] Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer, 2019, 121(9): 725-737.
[3] Matikas A, Mistriotis D, Georgoulias V, et al. Current and future approaches in the management of non-small-cell lung cancer patients with resistance to EGFR TKIs. Clin Lung Cancer, 2015, 16(4): 252-261.
[4] Noonan SA, Berry L, Lu X, et al. Identifying the appropriate FISH criteria for defining MET copy number-driven lung adenocarcinoma through oncogene overlap analysis. J Thorac Oncol, 2016, 11(8): 1293-1304.
[5] Ramalingam SS, et al 2018 ESMO Abstract LBA50.
[6] Papadimitrakopoulou V, et al. 2018 ESMO Abstract LBA5.
[7] Zhang Z, et al. Biomark Res. 2019 Nov 21;7:27.
[8] Camidge D, et al. JTO Clin Res Rep. 2021 Dec 4;3(1):100262.
[9] 中国老年保健协会肺癌专业委员会. MET异常NSCLC诊疗专家共识(2025版). 中国肺癌杂志, 2025, 28(2): 81-93.
[10] Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib+savolitinib to overcome acquired MET-mediated resistance in epidermal growth factor receptor-mutated, MET-amplified non-small cell lung cancer: TATTON. Cancer Discov, 2023, 13(1): 98-113.
[11] Ahn MJ, De Marinis F, Bonanno L, et al. EP08.02-140 MET biomarker-based preliminary efficacy analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC post-osimertinib. J Thorac Oncol, 2022, 17(9 Supplement): S469-S470.
[12] Yu Y, Yang N, Zhang Y, et al. SCC244 plus osimertinib in patients with stage IIIB/IIIC or IV, EGFR TKI resistant EGFR-mutant NSCLC harboring MET amplification. ESMO ASIA 2022: 305MO.
[13] Ohara R, Liam CK, Ahmad AR, et al. PPD02.02 Tepotinib+gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification (METamp): Final analysis of INSIGHT. J Thorac Oncol, 2023, 18(3 Supplement): e6-e7.
[14] Wu YL, Guarneri V, Voon PJ, et al. INSIGHT 2 investigators. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Aug;25(8):989-1002.
[15] Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II study of capmatinib (INC280) plus gefitinib after failure of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in patients with EGFR-mutated, MET factor-dysregulated non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2018, 36(31): 3101-3109.
[16] Park S, Choi YL, Sung CO, et al. High MET copy number and MET overexpression: poor outcome in non-small cell lung cancer patients. Histol Histopathol, 2012, 27(2): 197-207. doi: 10.14670/HH-27.197
[17] Lv H, Shan B, Tian Z, et al. Soluble c-Met is a reliable and sensitive marker to detect c-Met expression level in lung cancer. Biomed Res Int, 2015, 2015: 626578. doi: 10.1155/2015/626578
[18] Li XF, Chen ZW, Xi YF, et al. Correlation between expression of C-met and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor resistance in lung adenocarcinoma. Zhongliu Yanjiu Yu Linchuang, 2018, 30(1): 1-6.
[19] Watermann I, Schmitt B, Stellmacher F, Müller J, Gaber R, Kugler Ch, Reinmuth N, Huber RM, Thomas M, Zabel P, Rabe KF, Jonigk D, Warth A, Vollmer E, Reck M, Goldmann T. Improved diagnostics targeting c-MET in non-small cell lung cancer: expression, amplification and activation? Diagn Pathol. 2015 Jul 28;10:130.
[20] Camidge DR, Moran T, Demedts I, et al. A Randomized, Open-Label Phase II Study Evaluating Emibetuzumab Plus Erlotinib and Emibetuzumab Monotherapy in MET Immunohistochemistry Positive NSCLC Patients with Acquired Resistance to Erlotinib. Clin Lung Cancer. 2022 Jun;23(4):300-310.
[21] Jonathan W. Goldman et al. Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing, EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). JCO 40, 9013-9013(2022).
[22] Camidge DR, Barlesi F, Goldman JW, et al Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2023 Feb 10;41(5):1105-1115.
苏公网安备32059002004080号
