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CeTeG/NOA-09试验：洛莫司汀-替莫唑胺联合治疗对比标准替莫唑胺治疗新诊断的MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤

08月11日

来源：肿瘤资讯

EORTC-NCIC试验（即Stupp试验）的发表，确立了放疗（RT）同步及辅助替莫唑胺（TMZ）化疗作为新诊断胶质母细胞瘤（GBM）成人患者的标准治疗方案，这是一个里程碑式的进展。该方案将患者的中位总生存期（OS）从单纯放疗的12.1个月延长至14.6个月，并首次使GBM患者获得了长期生存的可能，其5年生存率接近10%。

随后的分析揭示，TMZ的疗效主要局限于O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的患者亚群。这一发现将MGMT启动子甲基化确立为预测TMZ疗效的关键生物标志物。MGMT启动子未甲基化的患者则被认为从TMZ治疗中获益甚微。

本文探讨了Herrlinger等人发表的CeTeG/NOA-09试验，旨在探索对于MGMT启动子甲基化的“优势人群”，是否能通过强化烷化剂治疗进一步改善预后。

CeTeG/NOA-09试验的核心发现

该研究的灵感来源于一项小型的II期研究（UKT-03），该研究提示洛莫司汀联合TMZ方案在MGMT甲基化的GBM患者中可能具有非常优越的疗效。

CeTeG/NOA-09是一项在德国17个中心进行的开放标签、III期随机对照试验。研究纳入了年龄18-70岁、新诊断、MGMT启动子甲基化的GBM患者。患者被1:1随机分配至：

1、标准TMZ组：接受标准Stupp方案（放疗同步每日TMZ，继以6个周期的辅助TMZ）。

2、洛莫司汀-TMZ组：接受最多6个周期的洛莫司汀（第1天）联合TMZ（第2-6天）治疗，同时接受放疗。值得注意的是，该组在放疗期间仅接受了5天的同步TMZ化疗，而非标准方案的全程同步化疗。

研究的主要终点为OS。结果显示，洛莫司汀-TMZ组的中位OS达到了48.1个月，显著优于标准TMZ组的31.4个月（HR: 0.60; 95% CI: 0.35–1.03; p=0.0492）。然而，两组的无进展生存期（PFS）并无显著差异。基于此，作者认为，对于MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者，洛莫司汀-TMZ联合治疗可能优于标准TMZ治疗。

对试验的评论与解读

尽管CeTeG/NOA-09试验的结果令人振奋，但其存在一些显著的局限性，这使得我们在解读其结论并将其推广至临床实践时必须持谨慎态度。

1、选择偏倚：该试验在筛查的653名患者中，仅有234名（36%）为MGMT甲基化。而在这234名符合条件的患者中，最终只有141人被随机入组。这意味着许多患者因各种原因（患者意愿、不符合次要标准等）未能入组。较高的筛选淘汰率表明，最终入组的是一个经过高度筛选的、预后可能更好的患者群体，这限制了研究结果的普适性。

2、OS与PFS结果的不一致：OS的显著获益并未伴随着PFS的改善。作者将其归因于洛莫司汀-TMZ组可能存在更高比例的“假性进展”（pseudoprogression），即治疗相关的影像学改变被误判为肿瘤进展，从而低估了真实PFS。虽然有尸检数据支持这一观点，但这仍是一个假设。OS和PFS结果的分离削弱了结论的稳健性。

3、干预措施复杂：试验组的干预并非简单地在标准方案上增加洛莫司汀。研究者为了降低毒性，将试验组的同步TMZ化疗从标准的全程（约6周）缩短至仅5天。这实际上创造了一个与标准Stupp方案完全不同的放化疗模式。因此，我们无法明确OS的获益究竟是来自辅助阶段增加了洛莫司汀，还是因为改变了同步治疗模式，抑或是两者共同作用的结果。这也意味着，我们不能直接将该研究的辅助方案“嫁接”到接受了标准Stupp同步放化疗的患者身上，因为其毒性谱是未知的。

4、对照组的超常表现：标准TMZ组31.4个月的中位OS优于既往大型临床试验中MGMT甲基化患者的历史数据（如Stupp试验中的21.7个月）。这进一步印证了CeTeG/NOA-09入组的是一个预后极佳的高度筛选人群（如排除了>70岁的患者、总体切除率更高等），其结果难以直接外推至普通GBM患者群体。

5. 过时的检测方法：该试验使用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）来检测MGMT状态。虽然在试验设计时这是常用方法，但目前已被更精确、更定量的焦磷酸测序等方法所取代。检测方法的差异也可能影响结果的解释。

结论

CeTeG/NOA-09试验提供了一个重要且极具启发性的信号：对于经过精心挑选的、MGMT启动子甲基化的新诊断GBM患者，通过洛莫司汀强化烷化剂治疗可能带来显著的生存获益。

然而，鉴于研究存在选择偏倚、OS与PFS结果不一致、复杂的干预措施以及对照组表现超常等多重局限性，其结论尚不足以改变当前的临床实践标准。在考虑将洛莫司汀-TMZ方案作为新标准之前，迫切需要一项设计更严谨、样本量更大、可推广性更强的III期临床试验来对这些发现进行验证。

参考文献

Herrlinger, U., Tzaridis, T., Mack, F., et al. (2019). Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. *The Lancet*, 393, 678–688.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱