表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因之一，其靶向治疗的出现彻底改变了NSCLC的治疗格局。从第一代可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）首次证实相较化疗的优越性，到第二代不可逆TKI进一步提升疗效，再到第三代TKI克服T790M耐药并确立一线标准地位，EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后得到了持续改善。然而，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗也面临着耐药和部分高危人群疗效不佳的挑战。因此，以第三代EGFR-TKI为基石的联合治疗策略成为当前研究的热点。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀上海市肺科医院吴凤英教授系统回顾EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的最新进展，并探讨新兴疗法在不良事件管理方面的创新策略，以期为临床实践提供参考。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗进展
EGFR突变是晚期NSCLC治疗的关键靶点，以吉非替尼为代表的第一/二代EGFR-TKI的问世，首次证实靶向治疗相较化疗的优越性，将患者的中位无进展生存期（mPFS）延长至11-14.7个月[1, 2]。随后，为克服T790M耐药突变而研发的第三代EGFR-TKI，凭借其卓越的PFS和总生存期（OS）获益，成功确立了一线治疗新标准[3, 4]。然而，第三代EGFR-TKI单药治疗仍面临获得性耐药、部分高危人群获益有限以及约四分之一患者无缘后续治疗的困境，凸显了优化一线治疗策略的迫切性[5, 6]。
为突破单药疗效瓶颈，研究者探索了不同的联合治疗模式。早期尝试如TKI联合抗血管生成药物，虽能带来PFS获益，但未能转化为OS的显著改善[7, 8]。而第一代EGFR-TKI联合化疗的策略同样显示有PFS获益，但OS获益不明确[9, 10]。令人惊喜的是，以FLAURA2研究为代表的第三代EGFR-TKI联合化疗方案，在延长PFS的同时，OS也可显著获益[11, 12]。
此外，靶向EGFR和MET双受体的全靶向、“chemo-free”联合方案成为革新方向。EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗联合第三代TKI兰泽替尼，可通过受体降解、免疫细胞导向杀伤及胞内胞外深度抑制EGFR和MET通路，实现对肿瘤的多维度深度打击[13]。全球III期临床研究MARIPOSA旨在头对头评估埃万妥单抗+兰泽替尼对比奥希替尼单药用于一线治疗的疗效与安全性[14]。
MARIPOSA研究结果证实了该联合方案卓越的疗效。与奥希替尼组相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组显著延长了mPFS（23.7个月 vs 16.6个月），使疾病进展或死亡风险降低了30%（HR=0.70, p<0.001）[14]。至关重要的是，该方案是首个在一线治疗中证实相较奥希替尼单药可带来统计学和临床双重显著OS获益的方案，预计可将中位OS延长超过1年（HR=0.75, p<0.005），相较于奥希替尼组中位OS为36.7个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位OS尚未达到[15]。联合治疗组的缓解也更深、更持久，带来了更高的完全缓解率（7% vs 4%）和长达9个月的中位缓解持续时间（mDoR）延长（25.8个月 vs 16.8个月）[14]。此外，该方案展现出强大的颅内疾病控制能力，3年颅内PFS率是奥希替尼组的2倍（36% vs 18%）[15]，同时还能显著降低获得性耐药的复杂性和异质性[16]。
从疗效到安全性，全程管理的平衡艺术
在安全性方面，埃万妥单抗联合方案整体可控，不良事件（AE）多为1-2级，因治疗相关AE（TRAE）导致的永久停药率低（10%）[14]。联合疗法常见的不良事件主要发生在前4个月，以甲沟炎、皮疹、输注相关反应（IRR）为主，且大多可通过前瞻性的预防策略进行有效管理。
针对主要发生于首次输注的IRR，SKIPPirr方案通过预防性使用地塞米松，可将IRR发生率从67.4%大幅降至22.5%[17, 18]。此外，埃万妥单抗皮下（SC）新剂型的开发，在PALOMA-3研究中被证实能极大提升患者用药便利性，并将IRR发生率从66%（静脉注射）降至13%，有望进一步改善患者的治疗体验[19, 20]。
埃万妥单抗相关皮疹以1-2级为主，首次多发于前4个月且发生率在随后4个月显著降低。COCOON研究证实，包含预防性抗生素和皮肤护理的加强管理方案，可将中重度皮肤AE的发生率近乎减半（38.6% vs 76.5%）[21]。
肺癌疾病和静脉血栓栓塞症（VTE）风险增高相关，驱动基因阳性NSCLC患者VTE发生率达40%[22]。埃万妥单抗治疗相关VTE增加主要出现在埃万妥单抗联合兰泽替尼方案中，埃万妥单抗联合化疗未发现显著升高的VTE[23, 24]。PALOMA-2研究显示，进行预防性抗凝治疗可将埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的VTE发生率从20%有效降低至11%[25]。
综上所述，EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗已进入以强效联合方案为核心的新时代。埃万妥单抗联合兰泽替尼作为首个实现OS超越奥希替尼单药的“chemo-free”方案，凭借其卓越的生存获益、持久的颅内外缓解以及全方位AE预防管理策略的安全性，为患者提供了一线治疗的优选方案，有望树立全新的临床实践标准。
上海市肺科医院
上海市杰出青年医师
上海市医学会肿瘤专科分会青委副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主委
上海市医学会肿瘤专科分会委员
《Lung Cancer: Targets and Therapy》副主编
中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会常委
CSCO Young青年委员
上海市抗癌协会第一届抗肿瘤药物管理安全管理专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌靶向与免疫专业委员会委员
上海女医师协会肺癌专委会常委
上海市医学会呼吸病学青年委员
上海市医学会呼吸分会肺癌专委会会员
CSCO肿瘤基金评审专家
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Approved Date:2025-8-12
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