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【寻根溯源】从泽布替尼耐药到CAR-T重生：一例边缘区淋巴瘤转化病例的深度解析

08月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

边缘区淋巴瘤（MZL）作为第三大常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其病程通常呈惰性、反复发作，导致许多患者需接受多线治疗。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（ BTKi）的应用，为复发/难治性MZL的治疗带来了希望。然而，对BTKi的耐药性仍是临床面临的重大挑战。近期，一篇发表于JNCC的病例报告，首次揭示了一例MZL患者在使用第二代BTKi泽布替尼（Zanubrutinib）期间，不仅出现疾病的大细胞转化，还同时检测到预示BTKi耐药的关键基因突变——BTK C481S和PLCG2 D334H，为理解MZL的耐药机制提供了新的视角。

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病例介绍：一波三折，一名复发/难治性MZL患者的诊疗之路

患者，女性，68岁。因持续性外周血淋巴细胞增多，诊断为边缘区淋巴瘤（MZL）。初诊时，CT扫描未见淋巴结或脏器受累，骨髓活检证实为MZL，Ki-67指数为20%。

该患者最初接受了为期6个月的观察等待。后因出现疲劳、进行性贫血和血小板减少，先后接受了三次利妥昔单抗治疗，症状和血细胞计数均得到改善。

初次诊断9年后，患者病情再次复发（第三次复发），血常规显示白细胞、血红蛋白及血小板均显著下降。骨髓活检显示MZL广泛累犯，CD20表达缺失，Ki-67指数<5%，但有约15%的较大细胞，其Ki-67指数接近40%。二代测序（NGS）发现了TP53和CXCR4突变。

考虑到患者多次复发且出现更具侵袭性的细胞亚群，临床予以6个周期的CHOP方案化疗，患者血细胞计数一度恢复。然而，停药仅3个月后，血细胞减少再次出现，骨髓活检证实MZL复发。

此时，NGS结果显示TP53和CXCR4突变仍然存在。基于此，该患者开始接受泽布替尼（160mg，每日两次）治疗。

诊疗经过：柳暗花明，新突变的出现与治疗策略的转变

患者对泽布替尼耐受性良好，治疗初期症状和血细胞计数均有改善。然而，治疗6个月后，患者因严重疲劳和盗汗入院，检查发现血细胞严重减少，乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。

复查CT扫描仍未见淋巴结或内脏受累。但关键的骨髓活检结果显示，MZL已发生组织学转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

更重要的是，在此时的NGS检测中，除了原有的TP53和CXCR4突变外，新出现了与BTKi耐药相关的BTK C481S突变（VAF, 7.7%）和PLCG2 D334H突变（VAF, 3.9%）。此为首次在接受BTKi治疗的MZL患者中，于疾病进展的同时共同发现这两种突变。

面对疾病转化和耐药突变的双重挑战，临床迅速调整治疗方案。患者接受了吉西他滨和奥沙利铂（GemOx）方案作为桥接治疗，随后成功接受了CD19 CAR-T细胞治疗（阿基仑赛注射液）。

CAR-T治疗后，患者的骨髓中未再发现淋巴瘤细胞。在最后一次随访时，即CAR-T治疗后的第289天，患者仍处于缓解状态。

寻根溯源：抽丝剥茧，破解MZL对泽布替尼的耐药之谜

本病例的核心价值在于，其首次在MZL患者中，将泽布替尼治疗后的疾病进展、向DLBCL的组织学转化，以及BTK和PLCG2基因的同时突变这三者联系起来。

BTKi耐药机制的复杂性：BTK是B细胞受体信号通路的关键激酶，是多种B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。第一代BTKi伊布替尼的耐药机制已被广泛研究，主要涉及BTK C481位点的突变。泽布替尼作为新一代BTKi，其耐药机制尚不完全清楚。此前的研究在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中发现过与泽布替尼耐药相关的BTK L528W等新突变。而本病例出现的BTK C481S是经典的BTKi耐药突变，提示了不同B细胞肿瘤可能共享部分耐药途径。
BTK与PLCG2协同突变的罕见性：PLCG2是BTK的下游信号分子。PLCG2突变同样可以导致BTK信号通路的持续激活，从而绕开上游BTK抑制剂的阻断。在CLL中，曾有报道在阿卡替尼或伊布替尼治疗后出现BTK和PLCG2共存突变，但此种情况在转化的惰性淋巴瘤中极其罕见。本病例是首次在MZL转化过程中记录到这一现象，提示这两种突变的协同作用可能驱动了更具侵袭性的疾病表型。
TP53突变的潜在影响：该患者在接受泽布替尼治疗前就已存在高变异等位基因频率（VAF）的TP53突变。TP53突变通常与更具侵袭性的病程、化疗耐药和更高的转化风险相关。这可能解释了患者疾病进程的加速、对CHOP化疗反应不佳以及最终发生转化的潜在原因。

小结

该病例报告首次详细描述了一例MZL患者在使用泽布替尼治疗期间，发生向DLBCL的组织学转化，并同时获得BTK C481S和PLCG2 D334H双重耐药突变。这一发现极大地丰富了对MZL中BTKi耐药机制的理解。

此案例凸显了以下几点重要启示：

动态监测的必要性：对于接受BTKi治疗的MZL患者，在疾病进展时，重复进行骨髓活检和NGS基因检测至关重要，此举有助于及时发现组织学转化和耐药突变，从而指导后续治疗决策。

个体化治疗的重要性：TP53等高风险突变的存在，可能预示着患者预后不佳，需要考虑更创新的治疗方法，而非传统的化学免疫疗法。

未来治疗方向：对于BTKi耐药的患者，非共价BTKi（如匹妥布替尼）、BCL-2抑制剂、PROTACs蛋白降解剂以及CAR-T和双特异性抗体等新型免疫疗法，为克服耐药提供了新的希望。本例患者在CAR-T治疗后获得持续缓解，亦证实了该治疗方向的巨大潜力。

随着对MZL分子生物学驱动因素的理解不断加深，临床试验正在积极探索将这些新型药物用于一线或复发难治的治疗中，以期为携带高风险突变或已产生耐药的患者带来更好的预后。

考一考你

一名复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者在接受泽布替尼治疗6个月后出现疾病进展。根据该病例报告，下列哪项是其疾病进展时最关键的分子生物学和病理学特征？

A. 仅检测到经典的BTK C481S耐药突变。

B. 疾病转化为霍奇金淋巴瘤，并出现TP53基因缺失。

C. 发生向DLBCL的组织学转化，并同时检测到BTK C481S和PLCG2 D334H突变。

D. CXCR4突变消失，并出现新的MYD88 L265P突变。

E. 对泽布替尼产生原发性耐药，未发现新的基因突变。

上期《【寻根溯源】绝境逢生，逆转乾坤：CAR-T细胞治疗失败后，R/R AML患者如何通过“脐血+外周血+DLI”多模式疗法迎来新生？》答案为D

参考文献

[1] Sharp J, Shana'ah AY, Voorhees TJ, et al. Resistance Mechanism for Zanubrutinib in Marginal Zone Lymphoma. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(7):e257045.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

08月11日

何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

学习学习学习学习学习学习

08月11日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

08月11日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

边缘区淋巴瘤（MZL）作为第三大常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其病程通常呈惰性、反复发作，导致许多患者需接受多线治疗