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李剑教授：高危亚组亦受益？GZ方案为老年MCL打开“无化疗”深缓解之门

08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）的发病率随年龄增长而上升，老年患者因体能状态欠佳、合并症较多，对常规化学免疫治疗的耐受性差，疗效亦受限，因此“无化疗”方案成为临床探索的重要方向。基于奥妥珠单抗（CD20单克隆抗体）联合新一代BTK抑制剂泽布替尼的协同抗肿瘤机制，研究者开展了这项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验（注册号ChiCTR2300071433），旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗（GZ方案）用于初治老年MCL患者的有效性与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对该研究内容进行点评，详情如下。

老年MCL治疗新曙光：奥妥珠单抗联合泽布替尼单臂Ⅱ期研究CRR接近90%

该研究纳入年龄≥65岁、既往未经治疗的MCL患者，排除母细胞样或多形性组织学亚型。研究的诱导治疗方案为第1周期第1、8、15天以及第2–4周期第1天静脉输注奥妥珠单抗1000 mg（每4周为一周期）；同时自第2周期开始口服泽布替尼160 mg每日两次。诱导结束后，达到完全缓解（CR）患者直接进入泽布替尼维持治疗；达到部分缓解（PR）者则再接受2个周期奥妥珠单抗治疗后转为泽布替尼单药维持，直至疾病进展、不可耐受毒性或其他原因停药。研究的主要终点为完全缓解率（CRR）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存（OS）、无进展生存（PFS）及安全性。

2023年7月~2024年2月，共19例患者入组，中位年龄为72岁，其中14例患者存在骨髓受累，7例患者MIPI评分为高危，10例患者Ki-67≥30%。而基线合并心房颤动病史者1例。研究中共有15例患者完成基线二代测序，其中4例患者（26.7%）检出TP53突变。

至数据截止，9例患者已完成诱导治疗，其中8例（88.9%）患者达CR，1例患者达PR，ORR 高达100%。中位随访7个月，无患者发生疾病进展或死亡。

安全性方面，研究中绝大多数的不良事件为1–2级；2例患者在首次奥妥珠单抗输注时出现2级输注相关反应，并分别发生3级及4级血小板减少，但均在1周内恢复；1例患者出现3级贫血，1例患者在合并COVID-19感染期间出现阵发性心房颤动；研究中未观察到出血事件，且无患者因毒性退出治疗。

综上，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案在初治老年MCL患者中展现出高缓解率及良好的耐受性，为这一高危人群提供了可行的“无化疗”一线选择，值得在更大样本及更长随访中进一步验证。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：作为一项针对初治老年MCL的“无化疗”探索，GZ方案在现有数据中已显示出令人鼓舞的临床价值，但仍需结合MCL生物学特征与老年患者需求进行多维评估。

首先，疗效信号明确且与前期机制假说一致。在研究的诱导阶段，CRR高达88.9%、ORR 高达100%，7个月内无进展/死亡事件，提示BTK抑制与CD20单抗的协同足以快速、深度清除肿瘤负荷，为后续低强度维持奠定基础。在骨髓受累比例高达74%的MCL患者群中仍能取得如此缓解，进一步验证了该组合的强效穿透及清除微小残留病的潜力。

其次，安全性谱系贴合老年MCL临床实践需求。≥3级血液学毒性发生率低于传统含阿糖胞苷方案，且未出现出血、房颤加重或治疗终止等BTK抑制剂经典安全性问题；短期血小板减少与COVID-19相关房颤均属可控事件，提示在充分筛选基础心脏/出血风险后，GZ方案具备门诊化管理的可行性。这对依从性、生活质量及社会医疗资源的节约均有现实意义。

然而，研究亦暴露出需要警惕的三点局限：其一，入组排除母细胞样/多形性亚型，导致高危生物学特征比例被稀释，CR率及早期PFS可能优于真实世界老年MCL整体水平；其二，TP53突变检出率26.7%，虽与文献相符，但样本量小且随访仅7个月，尚不足以评估该方案对难治的TP53突变人群的长期控制效力；其三，维持阶段仅使用泽布替尼单药，若未来复发模式以CD20阴性克隆逃逸或BTK通路突变为主，则提示需探讨奥妥珠单抗间歇再引入或联合BCL-2抑制剂等策略。

综上，GZ方案为老年、非母细胞样MCL提供了高效、低毒的“无化疗”新基准，具备写入未来国际指南的现实潜力；下一步需在扩大样本、纳入更高危生物学亚群并延长随访的前瞻性研究中，明确其相对于BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）或R-BAC（利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷）等老年常用方案的真正优势，并探索MRD驱动的维持策略优化。

参考文献

anan Zhu, Yunfei Lv, Xingnong Ye, Juying Wei, Lixia Sheng, Ying Lin, Xiang Zhang, Xuewu Zhang, Hongyan Tong, Jie Jin, Wen-Juan Yu; The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib As First-Line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1630. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-198711

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静