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李剑教授：告别化疗？以泽布替尼为基础的三药联合为高危MCL患者点燃生存希望

08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具生物学和临床异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。除特征性t(11;14)(q13;q32)易位导致cyclin D1过表达外，TP53、CDKN2A、ATM、MYC及NOTCH等基因异常亦常见，其中TP53突变发生率约10%–20%。TP53突变是公认的MCL不良预后因素之一，其与标准化学免疫治疗耐药及显著缩短的生存期密切相关。NORDIC MCL-2与MCL-3研究回顾性分析提示，即便采用含大剂量阿糖胞苷诱导化疗继以自体造血干细胞移植巩固，TP53突变患者的2年无进展生存（PFS）率仍不足20%，目前尚无统一治疗策略，临床试验入组被视为首选。一项多中心II期BOVen研究探索了新一代BTK抑制剂联合CD20单抗和BCL-2抑制剂一线治疗TP53突变MCL的疗效和安全性，为该类患者带来了治疗新选择。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对该研究的主要结果进行点评，详情如下。

泽布替尼联合奥妥珠单抗及维奈克拉一线治疗TP53突变MCL：BOVen研究初步结果

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂显著改善了复发/难治MCL患者的结局，并正在向一线前移。一代BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂方案已在TP53异常患者中显示出协同抗肿瘤活性；在此基础上加用CD20单抗奥妥珠单抗亦在复发及初治MCL中展现前景。

较之一代BTK抑制剂，新一代BTK抑制剂泽布替尼具有更高BTK特异性、对IL-2诱导T细胞激酶抑制极低，因而心脏等脱靶毒性更低。既往研究中，泽布替尼单药治疗复发/难治MCL的客观缓解率（ORR）可达84%，完全缓解（CR）率可达25%–78%，中位PFS可达 21.1–33.0个月，提示其作为联合骨架的潜力。此外，微小残留病（MRD）已被证实为MCL强预后指标，并可指导靶向治疗的疗程。

基于上述背景，研究者发起多中心、开放标签、单臂Ⅱ期BOVen研究（NCT03824483），评估泽布替尼、奥妥珠单抗及维奈克拉三药联合一线治疗TP53突变MCL的疗效与安全性，并采用MRD驱动的有限疗程。

研究入组2020年9月~2022年4月25例初治、组织学确诊MCL且经CLIA认证二代测序或PCR证实存在TP53突变（任何变异等位基因频率）的成人患者；允许入组患者为控制高肿瘤负荷而接受≤7天、≤100 mg/d的短程糖皮质激素治疗。

研究的治疗方案为28天周期，第1周期第1天起口服泽布替尼160 mg每日两次；奥妥珠单抗1000 mg静脉输注，第1周期第1、8、15天及第2–8周期第1天给药；第3周期第1天起口服维奈克拉，以5周递增方案（20 mg递增至400 mg每日一次）启动，并持续400 mg每日一次。研究的总疗程至少为24周期；若第24周期后达到CR且外周血及骨髓MRD阴性（灵敏度10-6），则停药。研究的主要终点为2年PFS率；若≥11例患者在治疗开始后24个月仍未进展，即视为达到预设疗效。

入组患者中位年龄68岁，男性占76%。除TP53突变外，20%的患者为母细胞样或多形性形态，52%的患者 Ki-67≥30%，48%的患者伴17p缺失，68% 的患者MIPI评分为高危，12%的患者为非淋巴结白血病样亚型。8例患者曾观察等待，中位观察期8个月后符合治疗指征并入组。

中位随访28.2个月时，意向性分析显示，研究的最佳ORR 为96%，CR率88%。研究第3周期第1天（即泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗两周期后）的ORR 为88%，CR率为68%；后续加用维奈克拉后，4例达部分代谢缓解及1例达疾病稳定的患者于第7或13周期转为代谢CR。

研究的2年PFS率为72%，2年总生存（OS）率为76%，2年疾病特异性生存（DSS）率为91%。母细胞样/多形性形态患者PFS及OS较短；≥65岁患者OS较差。

在24例外周血MRD状态可评估的患者中，第3、13周期及治疗结束时，外周血uMRD5率分别为77%、95%、100%；uMRD6率分别为32%、84%、71%。18例完成24周期治疗的患者全部达CR，其中17例患者的MRD状态可评估。在这些患者中，15例患者达CR/uMRD并停药，中位停药后随访5.8个月时11例仍维持uMRD6；4例患者仅达uMRD5，其中2例患者随后分别于停药后3、6个月出现临床或分子复发，再予泽布替尼联合维奈克拉仍获缓解。Ki-67、MIPI、TP53双等位失活及第3、13周期MRD状态与患者的生存终点无显著关联。

研究的主要终点已达成。25例可评估患者中，18例患者在治疗开始后24个月无疾病进展。在6例出现疾病进展的患者中，其中3例患者在最初12周期内发生疾病进展，3例患者在完成24周期后发生疾病进展。

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件主要为中性粒细胞减少（16%），无发热性中性粒细胞减少；3级血小板减少4%。最常见任意级别事件为腹泻（64%，多为1级）、COVID-19感染（56%，含2例死亡）、中性粒细胞减少（32%）及输注相关反应（24%）。严重不良事件发生率48%，包括COVID-19、房颤、肺炎等；仅1例患者因3级房颤停用泽布替尼。1例患者在奥妥珠单抗首次分次给药及泽布替尼启动后出现4级肿瘤溶解综合征，但该患者治疗前已存在自发性TLS、肾功能不全且肿瘤负荷高；经2周期奥妥珠单抗联合泽布替尼减瘤后，维奈克拉递增期间未再出现TLS。研究中有4例患者在持续缓解期中死亡，死因分别为COVID-19（2例）、术后误吸性肺炎（1例）及不明原因（1例）；6例进展者中3例患者死于淋巴瘤。

综上，泽布替尼、奥妥珠单抗及维奈克拉三药联合方案一线治疗TP53突变MCL耐受良好且高度有效，2年PFS率显著优于历史化疗数据，支持在该高危MCL患者中进一步评估与推广该联合方案。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：BOVen研究是一项重要的II期临床试验，其针对初治TP53突变MCL这一预后较差的亚群，提供了极具临床价值的循证依据。研究结果显示，泽布替尼、奥妥珠单抗及维奈克拉三药联合的“无化疗”方案在初治TP53突变MCL患者中展现出卓越的疗效，其高达88%的CR率与72%的2年PFS率，相较于历史数据中传统高强度化学免疫治疗不足20%的2年PFS率，实现了飞跃，从而根本性地改变了对此类患者的预后预期。

该研究的价值不仅在于其优异的疗效和良好的安全性特征，更在于其前瞻性的、由MRD驱动的有限疗程治疗策略，这代表了淋巴瘤个体化治疗的重要发展方向，旨在实现疗效最大化的同时，最大限度降低长期治疗带来的毒副作用与负担。尽管作为单臂、小样本研究，其结论尚需更大规模的验证与更长期的随访来评估缓解的持久性，但BOVen研究无疑为TP53突变MCL确立了新的治疗标杆，并强烈提示这一靶向联合方案应被视为该特定高危人群一线治疗的新标准。

参考文献

Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, Jeffrey A. Barnes, Philip Caron, Shalini Chhabra, Maria Chabowska, Ahmet Dogan, Lorenzo Falchi, Clare Grieve, J. Erika Haydu, Patrick Connor Johnson, Ashlee Joseph, Hailey E. Kelly, Alyssa Labarre, Jennifer Kimberly Lue, Rosalba Martignetti, Joanna Mi, Alison Moskowitz, Colette Owens, Sean Plummer, Madeline Puccio, Gilles Salles, Venkatraman Seshan, Elizabeth Simkins, Natalie Slupe, Honglei Zhang, Andrew D. Zelenetz; Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025563

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静