急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种发病年龄呈双峰分布的异质性疾病，好发于1-4岁的儿童和60岁以上的成人。成人ALL病例中约有20%的患者为BCR-ABL阳性。在儿童BCR-ABL阳性ALL患者中已有骨质破坏相关病例报道，但该症状在成人ALL中较为罕见。近日，成都市第五人民医院史丽君教授及其团队在Frontiers杂志报道一例以骨质破坏为首发临床表现的BCR-ABL阳性ALL患者1。该患者经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗后获得完全缓解（CR），BCR-ABL转阴；但影像学提示骨质破坏广泛进展，骨髓活检提示白细胞浸润。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
病例介绍：骨痛“危机”，一例成人BCR-ABL阳性ALL的非典型开局
患者男性，47岁，因“腰背部疼痛3月余，加重伴皮下出血1日”入院。2022年6月23日患者无诱因出现腰背部疼痛，伴间歇性肋部疼痛，未予规范治疗。2022年7月患者疼痛加重，日常活动受限。当地医院胸部CT示胸椎及右侧横突局灶性骨质破坏（图1）。患者的血常规结果示白细胞（WBC）计数9.8×10⁹/L，血红蛋白（Hb）水平142g/L，血小板（Plt）计数106×10⁹/L。予对症止痛治疗后，患者的疼痛症状短暂缓解，旋即加重，并于入院前1日出现皮下出血。
患者再次入院，查血结果示WBC 14.5×10⁹/L，原始未成熟细胞占41%，Hb 139g/L，Plt 7.0×10⁹/L；肾功能正常；血钙3.0mmol/L（正常范围2.17~2.54）。骨髓涂片示原始未成熟淋巴细胞占83%（图2），流式细胞术示原始细胞占37.6%，表达CD10、CD19、CD34、HLA-DR，余CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD16、CD20、CD33、CD56、CD64、CD117均为阴性，符合B-ALL的免疫表型。
另外，患者的染色体核型检查结果为76（3n）， XX， -Y， +2， +4， +6， -7， +8， t（9；22） （q34.1；q11.2） ， +13， -15， +16， +17， +20， +21， +22/46， XY。融合基因检测示BCR-ABL1（P190）阳性；WT1突变，CDKN2A（chr9p21.3）拷贝数量缺失（NM_058195：外显子1~3 / NM_000077：外显子1~3，长度约26kb），CDKN2B（chr9p21.3）拷贝数量缺失（NM_004936：外显子2，长度约359bp）。基于以上结果，当地医院诊断为BCR-ABL（P190）阳性B-ALL（高危组，伴WT1及CDKN2A突变、三倍体核型）合并高钙血症。患者在当地医院接受鲑鱼降钙素治疗。
治疗经过：病情反复，骨质破坏进展、T315I突变与感染致死的警示
2022年9月20日，患者在当地医院启动VDCLP方案（长春地辛2.8mg/m²[D1,8,15,22]，柔红霉素40mg/m²[D1~3]，环磷酰胺750mg/m²[D1,15]，培门冬酶3750U[D1,15]，地塞米松10mg[D1~14，第15天起减量]）。该患者于当地医院化疗期间并发重症肺部感染，予以抗感染治疗。
2022年10月18日，患者转入成都市第五人民医院，入院查血象示WBC 8.5×10⁹/L，Hb 73 g/L，Plt 389×10⁹/L；血钙1.9mmol/L。胸部CT提示，患者双肺散在感染灶，胸椎及右侧横突骨质破坏，多根肋骨密度不均（图1）。胸椎MRI示骨质疏松，T10椎体及其附件、T9附件异常信号，结合病史考虑白血病细胞浸润并累及L3上缘、L4上下缘及L5上缘终板（图3）。
2022年10月20日，患者复查骨髓达到CR，原始未成熟淋巴细胞约1.5%（图2）。予头孢哌酮舒巴坦、伏立康唑、两性霉素、卡泊芬净抗感染治疗后，患者仍反复发热咳嗽；支气管肺泡灌洗NGS检出卡氏肺孢子菌。
2022年11月3日，患者接受达沙替尼100mg qd联合VP方案（长春地辛4mg、地塞米松10mg，D1~4,8~11,15~16,21~24）治疗。化疗后复查，患者再次达到CR，BCR-ABL1（P190）转为阴性。
2022年12月9日，患者腰穿常规、生化、流式细胞、免疫分型结果均未见异常，同时予甲氨蝶呤50mg+阿糖胞苷30mg+地塞米松5mg三联鞘内注射，以预防中枢神经系统白血病。但患者仍存在胸骨、肋骨及腰背部持续疼痛，需曲马多镇痛尚能缓解。全身骨显像示，患者出现全身多发代谢活跃灶，考虑为血液系统恶性肿瘤造成的广泛骨浸润（图4）。
患者T10椎体活检示异型淋巴细胞伴明显纤维化；免疫组化示CD20、CD3、CD79a、TDT、CD99、CD7、MPO、PAX-5、Ki-67均为阳性（约3%~5%），符合B-ALL细胞表型，证实白血病细胞浸润（图5）；血清蛋白电泳示M蛋白2.4%（1.39g/L），游离轻链κ 25.28 mg/L、游离轻链λ 36.34 mg/L，血清免疫固定电泳为IgG-k型。尿游离轻链未见异常，尿蛋白电泳未检测到M蛋白。
2023年1月13日，患者接受达沙替尼100mg qd联合VMCP方案（长春地辛2.8mg/m²[D1,8,15,22]，米托蒽醌脂质体30mg[D1]、20mg[D8]，环磷酰胺750mg/m²[D1,8]，泼尼松30mg bid[D1~14，第15天起减量]）治疗。
2023年2月3日，患者出院后继续达沙替尼100mg qd口服维持，后续未按时回院接受下一个疗程化疗。
2023年3月6日，患者因腹痛再次入院，肝功能示γ-谷氨酰转肽酶（GGT）5024 U/L（正常范围8~50），碱性磷酸酶（ALP）1298 U/L（正常范围40~150）。CT提示，患者胆囊多发结石伴感染，肋骨、横突和髂骨感染及骨质破坏（图1）；予抗感染治疗。患者复查骨髓提示疾病复发，其原始未成熟淋巴细胞占50.5%（图2），BCR-ABL（P190）阳性，基因拷贝数561000。ABL激酶结构域突变分析显示T315I突变，外周血循环肿瘤细胞数为8个，间质型系数为72.97%。
2023年4月6日，患者接受奥雷巴替尼40mg qd联合VP方案（长春地辛2.8mg/m²[D1,8,15,22]，泼尼松30mg bid[D1~4,8~11,15~18,22~25]）治疗。
2023年5月6日，患者复查骨髓达到CR，原始未成熟淋巴细胞占0%，BCR-ABL（P190）转阴，骨质破坏改善（图3）。但患者GGT、ALP显著升高，并伴腹痛。经地塞米松治疗后GGT、ALP水平下降，腹痛症状缓解，继续1个疗程的奥雷巴替尼联合VP方案治疗。然而，患者后续拒绝异基因造血干细胞移植，自行院外口服奥雷巴替尼，且未定期回院化疗。
2023年8月，患者因继发重症肺部感染不幸离世。
寻根溯源：BCR-ABL阳性ALL出现骨质破坏的治疗挑战——从二代TKI无效到三代TKI的希望与局限
该病例报告中的患者最初出现背部疼痛，逐渐进展为多发性骨质破坏，最终在外周血中出现原始未成熟淋巴细胞后确诊。多发性骨质破坏在各成人恶性肿瘤中的发生率分别为，肺癌27%~35%，乳腺癌25%~30%，多发性骨髓瘤7%~30%，恶性淋巴瘤＜10%，而白血病＜1%。尽管已有少数类似病例报道，但这些病例均为BCR-ABL阴性ALL2,3。因此BCR-ABL阳性ALL病例较为罕见。
白血病骨质破坏的影像学表现包括骨质减少、干骺端透亮区、虫蚀样改变、骨膜反应、溶骨性骨质破坏、穿孔以及椎体塌陷或硬化。文献报道称，41%~70%的ALL患儿在诊断时即存在骨骼病变4。然而，白血病中多发性骨质破坏和高钙血症的潜在机制仍不明确。这可能与白血病细胞浸润和骨组织直接破坏、以及细胞因子或骨代谢相关激素水平的变化有关，包括甲状旁腺激素、维生素D类固醇、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF）、白介素（IL）-1、IL-2、IL-6等。B-ALL患者的骨质破坏可能还与核因子κB受体激活剂配体（RANKL）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）有关。
RANKL作为TNF超家族的成员，与巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）介导的共刺激信号协同作用，激活广泛的信号级联和下游转录调节因子，从而驱动破骨细胞形成。PTHrP通过调节肾小管上皮细胞的钙磷代谢、促进肾源性维生素D的产生以及刺激破骨细胞活性来促进骨吸收。然而，在白血病患者中并未检测到较高的血清PTHr水平，这表明白血病骨质破坏的机制复杂，有待进一步研究证实。遗憾的是，该研究未能监测该患者的25(OH)-维生素D、降钙素和PTHrP水平。此外，骨质破坏是否对ALL预后产生不利影响仍存在争议。
BCR-ABL阳性ALL目前尚无标准化治疗方案。TKI的出现显著提高了BCR-ABL阳性ALL患者的生存率。然而，TKI对于BCR-ABL阳性ALL伴有额外染色体异常的患者疗效不佳已得到研究证实5。该病例患者在接受一个疗程的标准成人ALL诱导方案（VDCLP）后达到CR，并在一个疗程达沙替尼+VP方案后BCR-ABL转阴。然而，骨质破坏却持续进展。骨髓活检证实骨质破坏由白血病细胞浸润引起。
患者重新接受达沙替尼联合脂质体化疗方案治疗，但白血病复发并出现T315I突变。改用第三代TKI奥雷巴替尼后1个月内，患者达到CR，BCR-ABL再次转阴，且骨成像提示多发性骨质破坏改善。这表明在伴有多发性骨质破坏的BCR-ABL阳性ALL患者中，单纯二代TKI联合化疗无法有效解决骨质破坏病灶；三代TKI联合化疗可能对髓外骨质破坏具有一定疗效，且在治疗耐药性Ph阳性ALL中显示出临床疗效，尤其是在携带T315I突变的患者中5。然而，TKI治疗4个月后，该患者再次复发，BCR-ABL转阳并伴有T315I突变。该患者复发是否与额外染色体异常或WT1和CDKN2A突变相关尚不明确。
此外，达沙替尼治疗期间骨髓达到CR且BCR-ABL转阴时，骨质破坏反倒加重。这一现象暂无法解释，有必要行进一步研究以阐明广泛骨质破坏的BCR-ABL阳性ALL患者是否具有独特的生物学特性。临床研究尚不明确针对此类患者的化疗强度，也不清楚二代TKI是否无法控制白血病细胞的增殖。因此，对于以多发性骨质破坏为首发表现的BCR-ABL阳性ALL患者，初始诱导治疗是否直接应用三代TKI尚需进一步评估。同时，TKI联合化疗方案的长期疗效和安全性仍需大规模临床试验验证。
总结
该病例报道了一例以多发性骨质破坏为首发表现的BCR-ABL阳性ALL罕见病例。该患者在接受达沙替尼+VP方案后达到CR，BCR-ABL转阴，但骨质破坏却持续进展。骨髓活检证实骨质破坏由白血病细胞浸润引起。患者在首次复发时出现T315I突变。改用奥雷巴替尼后患者再达CR，BCR-ABL再次转阴，且骨质破坏改善。
此外，在这一罕见病例诊疗过程中出现的问题，包括白血病骨质破坏机制、骨质破坏对ALL患者预后的影响、多发性骨质破坏的BCR-ABL阳性ALL患者的治疗方案选择及其疗效等，均有待进一步研究。
关于“CR-ABL阳性ALL患者在接受一个疗程达沙替尼+VP方案后BCR-ABL转阴，但骨质破坏却持续进展骨质破坏仍进展”的最可能机制，下列哪项叙述最正确？
A. 达沙替尼血药浓度不足，骨髓内药物浓度低于骨质破坏灶，导致局灶耐药。
B. WT1突变驱动白血病细胞向成骨细胞转分化，造成“假性骨质破坏”。
C. 骨质破坏灶内破骨细胞过度活化，而白血病细胞已完全消失，属副肿瘤综合征所致骨病。
D. 白血病细胞通过CXCR4/CXCL12轴迁移并黏附于骨髓基质，形成“庇护所”，使骨病灶持续存在。
上一期《【寻根溯源】光学基因图谱技术揭示常规检测“盲区”下的急性髓系白血病》的答案为B。
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