首页 > 文章详情

夏冰教授&张敏娜教授：安罗替尼联合伊立替康为广泛期小细胞肺癌二线治疗带来新曙光

08月16日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强的恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的15%。尽管SCLC对初始的含铂化疗和放疗高度敏感，但大多数患者最终会复发并产生耐药性，导致预后普遍不佳。几十年来，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗方案进展缓慢，一线治疗失败后的选择尤为有限。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已成为一线标准治疗，但对于经治患者，特别是铂类耐药或难治性患者，亟需更有效的二线及后线治疗策略。在这一背景下，探索新型联合治疗方案具有重要的临床意义。安罗替尼作为一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）来发挥抗血管生成作用；伊立替康则是一种经典的化疗药物。这两种作用机制不同的药物联合，有望通过协同作用，为ES-SCLC患者带来新的治疗希望。【肿瘤资讯】特别邀请杭州市肿瘤医院的夏冰教授和张敏娜教授，围绕一项安罗替尼联合伊立替康治疗经治ES-SCLC患者的研究¹展开分享。

夏冰教授

杭州市肿瘤医院

博士/主任医师
西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院
杭州市肿瘤医院副院长
中国抗癌协会小细胞肺癌专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员
中华医学会肿瘤放射治疗专委会青年委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放疗专委会委员
浙江省健促会放疗专委会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常务委员
浙江省医学会肿瘤放疗专委会常务委员
浙江省医师协会放疗专业委员会青委副主委

张敏娜教授

杭州市肿瘤医院

杭州市肿瘤医院
胸部肿瘤科副主任医师
杭州市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
擅长肺癌、食管癌、乳腺癌、消化道肿瘤等实体瘤的中西医结合诊治

探索新联合：安罗替尼联合伊立替康在ES-SCLC二线治疗中的理论基础与初步疗效

肿瘤资讯：ES-SCLC的治疗在过去几十年中进展甚微。您能否谈谈探索安罗替尼与伊立替康治疗ES-SCLC的研究背景与目的？

夏冰教授：在本项目启动之初，免疫疗法尚未成为ES-SCLC的一线标准治疗，当时的主流方案仍是含铂双药化疗。临床实践中面临的严峻挑战是，一线治疗失败的患者缺乏有效的后续治疗手段。安罗替尼当时被推荐用于三线及以上治疗，而二线治疗的临床试验，特别是针对免疫疗法的研究，多数以失败告终。因此，二线治疗最常用的方案是伊立替康或拓扑替康单药化疗。我们观察到，单药化疗不仅疗效欠佳，治疗强度也显不足，尤其是对于那些一般状况尚可的患者。这促使我们思考，二线治疗应当探索超越单药化疗的新模式。我们设想，将不同作用机制的药物相结合，例如抗血管生成药物与化疗药物联用，或许能为解决这一临床难题提供新途径。

此外，从病理生理学角度看，SCLC作为一种快速增殖的肿瘤，对血液供应有较高依赖性。理论上，安罗替尼通过抑制异常的新生血管生成，不仅能直接抑制肿瘤生长，还能与化疗药物产生协同效应，改善化疗药物在肿瘤组织内的分布和疗效。基于以上两点考虑，我们设计并开展了这项临床研究，旨在评估安罗替尼联合伊立替康在ES-SCLC二线治疗中的潜力。

肿瘤资讯：您能否结合研究数据，谈谈安罗替尼联合伊立替康的疗效和安全性如何？其与传统治疗方案相比有何优势？

夏冰教授：研究数据显示，安罗替尼与伊立替康的联合方案的客观缓解率（ORR）达到62.2%，远高于传统单药二线化疗约21-24%的水平。当然，我们需客观看待这一结果，因为ORR仅是疗效评价的维度之一。对于临床实践而言，能否延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），是更为关键的考量。本研究是一项单臂、II期临床试验，若以PFS或OS为主要终点，则需要更长的研究周期和更大的样本量。我们开展这项研究的初衷是作为初步探索，以验证该联合方案的疗效。从目前获得的II期研究结果来看，数据令人鼓舞，ORR较高，这可能与SCLC快速增殖、对药物治疗相对敏感的疾病特性有关，比如一线标准化疗的有效率也可达到70%-80%。

在安全性方面，两种药物均已广泛应用于临床，医生对其管理经验较为丰富。研究中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的发生率低于10%，处于临床可接受的范围。最常见的AE主要集中于已知的骨髓抑制以及与抗血管生成相关的副作用（如高血压等）。总体而言，该方案的安全性良好，是一个颇具前景的治疗选择。

精准分层与免疫时代下的思考：联合方案的亚组获益与未来方向

肿瘤资讯：研究对不同CTFI亚组进行了深入分析，您能否谈谈亚组分析中有哪些值得关注的重要结果？

张敏娜教授：本研究共纳入37例患者，我们根据无化疗间期（CTFI）将其分为两组：CTFI为3至6个月的患者11例，CTFI≤3个月的患者26例。分析结果显示，CTFI为3至6个月的亚组表现出非常亮眼的疗效，其中位PFS达到6.5个月，中位OS更是长达18.5个月。这一数据提示我们，该亚组患者的肿瘤生物学行为可能与典型的铂类耐药患者存在本质区别，他们或许不属于真正的“耐药”，而更接近于“铂类中度敏感”或“铂类低度敏感”。对于这类肿瘤进展相对缓慢的患者，安罗替尼的抗血管生成作用有更充足的时间窗口来“正常化”肿瘤血管，从而显著增强伊立替康的药物递送效率和肿瘤杀伤效果。相比之下，CTFI≤3个月的亚组，其中位PFS为3.9个月，中位OS为5.9个月，这一结果与既往研究中观察到的铂类难治性ES-SCLC二线治疗预后基本一致。这部分患者疗效较差的原因，可能是由于肿瘤的侵袭和进展速度超过了任何潜在的血管正常化所能带来的益处。

本研究的一个重要亮点在于，它为未来的临床研究设计和患者分层提供了清晰、由数据驱动的依据。未来的研究方向应更侧重于在CTFI为3至6个月的患者群体中，利用基因组学、蛋白质组学或影像组学等手段，筛选出可能从该联合方案中获益最大的“超级响应者”，以实现更精准的个体化治疗。

肿瘤资讯：研究发现，既往是否接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，对安罗替尼联合伊立替康的疗效没有影响。在大多数ES-SCLC患者都将接受一线免疫联合化疗的今天，这一发现具有怎样的临床意义？其背后的免疫学基础可能是什么？

张敏娜教授：当前，化疗联合免疫已成为ES-SCLC的一线标准治疗，这意味着进入二线治疗的患者绝大多数都接受过免疫治疗。因此，如果一个新的二线方案仅对未接受过免疫治疗的患者有效，其临床价值将大打折扣。本研究的亚组分析比较了既往接受单纯化疗与化疗联合免疫治疗的患者，探讨安罗替尼联合伊立替康方案在两组间的疗效差异。结果显示，两组的中位PFS（4.4个月 vs 4.9个月）和中位OS（7.2个月 vs 8.3个月）均无统计学差异。这表明，该联合方案的疗效不受既往是否接受过免疫治疗的影响，有望成为一个具有普适性的二线治疗选择。

从作用机制来看，ICI的核心功能是重新激活T细胞对肿瘤的杀伤。当肿瘤对免疫治疗产生耐药时，往往涉及T细胞耗竭、免疫抑制微环境形成或肿瘤抗原呈递缺陷等机制。而安罗替尼联合伊立替康的核心机制在于抗血管生成和直接的细胞毒作用，这与免疫激活通路在很大程度上是相互独立的。因此，即便肿瘤对ICI耐药，其驱动血管生成和细胞增殖的通路可能依然对安罗替尼和伊立替康的组合敏感。
此外，安罗替尼本身也具有免疫调节作用。研究表明，安罗替尼能通过促进免疫细胞浸润、增强抗原呈递和T细胞活化等多种途径改善肿瘤免疫微环境。因此，对于ICI治疗耐药后处于免疫抑制状态的患者，在伊立替康的基础上联用安罗替尼，可能在一定程度上逆转或重塑免疫抑制状态，为重新激发残存的抗肿瘤免疫效应创造有利条件，从而在二线治疗中取得更佳疗效。

责任编辑：丹忱
排版编辑：高乐乐

参考文献

Ke-Feng Ding, Yue Liu, Yanqiao Zhang, et al. Anlotinib versus bevacizumab added to standard first-line chemotherapy among patients with RAS/BRAF wild-type, unresectable metastatic colorectal cancer: A multicenter, prospective, randomised, phase 3 clinical trial (ANCHOR trial). ASCO 2025, LBA3502.