表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变，在中国非小细胞肺癌（NSCLC）人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%[1]。埃万妥单抗是一款EGFR-MET双特异性抗体，基于全球大型III期注册研究MARIPOSA研究结果，美国、欧盟、日本等国家和地区先后批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于EGFR敏感突变患者的一线治疗。近日，国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于一线治疗EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变NSCLC。基于此，【肿瘤资讯】特邀MARIPOSA研究首席研究者上海交通大学附属胸科医院陆舜教授深入解读此次获批涉及的关键研究数据，并就其临床意义进行深入剖析。
上海交通大学医学院附属胸科医院终身教授、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
国家卫生健康突出贡献中青年专家、上海市领军人才、上海市优秀学术带头人，享受国务院特殊津贴
第四届国之名医（卓越建树）
2024科睿唯安“全球高被引科学家名单”
2024年美国斯坦福大学和爱思唯尔数据库全球前2%顶尖科学家
中国抗癌协会临床肿瘤免疫专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会前任主席
美国临床肿瘤协会(ASCO)亚洲事务委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
日本临床肿瘤协会（JSMO)国际事务委员
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编
第一负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
第一负责人获上海市科技进步一等奖。中国抗癌协会科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖，华夏医学科技奖二等奖；上海市医学科技奖一等奖； 2021获上海交通大学校长奖; “药明康德生命化学研究奖”，2024获“DIA全球卓越奖”，仁心医者上海市杰出专科医师奖
EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，其一线治疗格局在过去二十年间发生了显著变迁，从最初的化疗主导逐步演变为以靶向治疗为主的精准治疗。以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的分子靶向药物的问世为NSCLC的诊疗带来了巨大变革，开启了肺癌靶向治疗新时代。
百尺竿头：三代EGFR-TKI单药疗效仍有提升空间
Q1. 针对EGFR 敏感突变NSCLC的一线标准治疗的探讨是肺癌治疗的重中之重。能否请您介绍一下目前EGFR敏感突变一线治疗现状？
EGFR敏感突变包括19号外显子缺失和21号外显子L858R置换突变。随着第一代到第三代EGFR-TKI的更新迭代，相较于传统化疗，EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的疗效获得了显著改善。多项关键临床研究已确立第三代EGFR-TKI作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗地位，但现有已获批的第三代EGFR-TKI单药的中位无进展生存期（PFS）均不超过2年，且相比第一代EGFR-TKI，总生存期（OS）获益仍有提升空间[2]。为了进一步提升治疗效果，三代EGFR-TKI与EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗、化疗、抗血管生成药物、抗体偶联药物（ADC）等药物的联用方案正在积极探索中。
FLAURA2 研究结果显示，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗一线治疗显著延长EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS约9个月，降低疾病进展或死亡风险38% [3]。AENEAS2研究结果显示，阿美替尼联合化疗一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的中位PFS为28.9个月，较阿美替尼单药组延长10个月[4]。此外，探索奥希替尼联合德达博妥单抗（Dato-DXd）用于EGFR敏感突变一线治疗的疗效和安全性的全球III期临床研究TROPION-Lung 14正在进行中[5]，期待后续研究结果的发布。
更进一步：MARIPOSA研究实现有临床意义和统计学意义的OS改善
Q2. 此次埃万妥单抗联合兰泽替尼方案用于EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的获批主要是基于MARIPOSA研究的积极结果，能否请您解读一下MARIPOSA研究有哪些亮点和突破？
埃万妥单抗是一种靶向EGFR及MET的全人源双特异性抗体，可通过3种潜在的作用机制激发其抗肿瘤活性：配体阻断、受体降解和免疫细胞导向活性[6]。埃万妥单抗联合兰泽替尼实现了“去化疗（Chemo-free）”，为不可耐受化疗/拒绝化疗的患者提供了一种新的治疗模式。
MARIPOSA研究[7]是一项全球III期随机对照研究，旨在对比埃万妥单抗联合兰泽替尼、奥希替尼单药及兰泽替尼单药一线治疗EGFR Ex19del/L858R突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效（图1）。研究的主要终点是盲法独立中央审查（BICR）基于RECIST v1.1评估的PFS，关键次要终点是OS。值得关注的是，这项研究将是否具有脑转移病史作为预设分层因素，并在随后的前30个月每8周评估一次。
2020年11月至2022年5月，埃万妥单抗联合兰泽替尼组和奥希替尼单药组均入组429例患者，其中存在基线脑转移的患者在两组中分别占比41%和40%。研究结果显示，对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；P<0.001），疾病进展或死亡风险降低30%（图2）。基于此突破性的研究数据，MARIPOSA研究成果在2024年6月于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表[7]，受到国内外肺癌专家学者的一致认可。
将MARIPOSA研究中亚洲亚组的数据进一步分析发现，亚洲人群的疗效数据和全人群保持一致，且亚洲人群的mPFS在数值上更具优势，达到27.5个月（图2）[8]。高危亚组（基线脑转移、基线肝转移、基线TP53共突变和ctDNA阳性）分析结果也显示，对于存在高风险因素的预后较差的患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼组相较于奥希替尼单药组均展现出更优的PFS，延缓疾病进展及死亡风险31%~42%[9]。
2025年3月ELCC上公布的MARIPOSA研究最终OS分析数据显示[10]，中位随访37.8个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的OS较奥希替尼组明显改善，可显著降低死亡风险25%（HR=0.75，P<0.005）。相较于奥希替尼组中位OS为36.7个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位OS尚未达到，改善预计超过一年（图3），并且生存曲线呈现“长拖尾”效应。与目前的奥希替尼单药标准治疗方案相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的OS达到了临床意义和统计学意义的双重改善，这是第一个相比奥希替尼单药治疗有总生存获益的方案。
脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一，肺癌患者脑转移的发生率高、预后差。MARIPOSA研究结果显示埃万妥单抗联合兰泽替尼方案可以实现持续的颅内病灶控制[10]。相较于奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年颅内PFS（icPFS）率翻倍（36% vs 18%）（图4），颅内持续缓解时间（icDoR）延长半年（35.7个月 vs 29.6个月）（图4）。
值得关注的是，MARIPOSA研究的获得性耐药机制分析结果显示[11]，对比奥希替尼组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组患者出现获得性MET扩增（4.4% vs 13.6%；P=0.017）或EGFR（C797S、L718X、G724X）耐药突变（0.9% vs 7.9%；P=0.014）的患者显著减少，与小细胞肺癌转化相关的TP53/RB1缺失的发生率也较低（0.9% vs 2.9%）。因此，埃万妥单抗联合兰泽替尼可有效降低获得性耐药的复杂性和异质性。
埃万妥单抗联合兰泽替尼方案不仅有令人瞩目的疗效数据，且安全性可管理。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的不良事件多为1-2级，治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的发生率低（10%）[7]，同时，主要不良事件均可通过主动管理进行干预，这表明其长期治疗具有可行性[10]。在围绕埃万妥单抗联合兰泽替尼方案制定的全方位预防性管理策略（Comprehensive AE prevention strategy, CAPS）下（图5），不仅患者的体验和耐受性可得到进一步保障，其临床获益也将得到进一步的提升。
破局立新：埃万妥单抗联合兰泽替尼有望重塑EGFR敏感突变一线治疗新标准
Q3. 此次埃万妥单抗联合兰泽替尼方案用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的适应症获批，您认为会怎样影响EGFR突变NSCLC的现有一线治疗格局？
埃万妥单抗联合兰泽替尼方案因其优异的疗效，已得到美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南等国内外多项权威指南的推荐[12-15]，用于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，此次获得NMPA的适应症批准无疑将对中国现有EGFR突变NSCLC的治疗格局产生重要影响，有望重塑EGFR敏感突变一线治疗新标准。
首先，这一方案的获批将为其应用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗提供强有力的佐证。MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼单药治疗相比，在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中显示出显著的PFS和OS双重获益，尤其在亚洲患者和高危患者中更为显著。这意味着该联合方案可能成为新的一线标准治疗方案之一。
其次，这一方案的获批将进一步推动联合治疗模式的发展。MARIPOSA研究的喜人结果印证了联合治疗在肺癌领域的潜力，通过EGFR和MET通路的双重抑制，埃万妥单抗联合兰泽替尼有望改变单一EGFR通路靶向治疗的耐药机制，从而延缓耐药，延长患者生存。
最后，埃万妥单抗联合兰泽替尼的全方位不良反应预防管理策略能为患者的临床治疗提供充分保障，这也为未来的联合治疗方案提供了宝贵经验。展望未来，EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗策略不仅有望进一步提升患者的临床获益，更将建立起完善且科学的全程管理体系。
综上所述，埃万妥单抗联合兰泽替尼的获批为EGFR敏感突变NSCLC患者带来新的希望，标志着EGFR敏感突变一线治疗迈入了一个全新的时代。随着这一联合治疗方案在国内的获批，我们期待看到更多患者从中获益，实现更长的生存期和更高的生活质量。
[1] 崔久嵬, 段建春, 任胜祥, 等. 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版） [J]. 中国肺癌杂志, 2022, 25 (09): 627-641.
[2] Zhou F, Guo H, Xia Y, Le X, Tan DSW, Ramalingam SS, Zhou C. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116. doi: 10.1038/s41571-024-00971-2. Epub 2024 Nov 29. PMID: 39614090.
[3] D. Planchard, P.A. Jänne, Y. Cheng, et al; Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2023; 389:1935-48.DOI: 10.1056/NEJMoa2306434.
[4] Shun Lu , et al. Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2) .2025 AACR Abstract CT053.
[5] Shun Lu, et al. TROPION-Lung14: A phase 3 study of osimertinib ± datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) as first-line (1L) treatment for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic (LA/M) non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ASCO. Abstract TPS8647.
[6] Cho BC, Simi A, Sabari J, et al. Amivantamab, an Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Mesenchymal-epithelial Transition Factor (MET) Bispecific Antibody, Designed to Enable Multiple Mechanisms of Action and Broad Clinical Applications. Clin Lung Cancer. 2023 Mar;24(2):89-97.
[7] Cho BC, Lu S, Felip E, et al; MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498.
[8] Shun Lu, et al. 2023 ESMO Asia LBA10.
[9] Enriqueta Felip, et al. 2024 ASCO Oral 8504.
[10] James Chih-Hsin Yang, et al. 2025 ELCC, Abstract 4O.
[11] Benjamin Besse, et al. 2024 ESMO, LBA55.
[12] NCCN Guidelines: Non-Small cell Lung cancer. Version 3.2025.
[13] 中国临床肿瘤学指南工作委员会，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南2025.
[14] Dwight H. Owen et al. Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.3. JCO 43, e2-e16(2025).
[15] https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-oncogene-addicted-metastatic-non-small-cell-lung-cancer/management-of-advanced-and-metastatic-disease/egfr-mutation/stage-iv-mnsclc-with-egfr-activating-mutation-before-systemic-progressions
*截至发布日期
CRC Code: EM-187401
Approved Date:2025-07-30
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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