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张薇教授：从中国研发到国际认证，泽布替尼打开BTK抑制剂新局面

06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞恶性肿瘤是最常见的血液系统肿瘤，其起源于B细胞分化过程中的恶性转化，临床上主要分为B细胞淋巴瘤、B细胞白血病以及浆细胞疾病。患者群体以老年男性为主，整体预后较为复杂和严峻。该类疾病高度异质化，这种异质性既可体现在不同的疾病亚型之间，也可出现在同一亚型内的不同患者之间，甚至在同一位患者体内的不同肿瘤细胞之间也存在明显差异。因此，B细胞恶性肿瘤的治疗日益呈现出“一人一策”的趋势，临床上迫切需要开发更多靶向药物，以提供更加多样和精准的治疗选择。

近年来，BTK抑制剂的研发取得了显著进展。目前，泽布替尼已被批准用于多种B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型的治疗，包括：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及华氏巨球蛋白血症（WM）。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对泽布替尼CLL/SLL相关研究历程进行解读，详情如下。

泽布替尼强势领跑CLL一线治疗新选择

非受体型酪氨酸激酶BTK是TEC激酶家族的重要成员，主要在B细胞及多数造血细胞中表达。普遍认为，BTK在T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）中基本不表达。早在1952年，Dr. Ogden Bruton就首次报告了一例表现出X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）症状的患者，该病是一种原发性免疫缺陷疾病。直到1993年，研究者才明确该病的发病机制与BTK基因突变相关，该突变阻碍了骨髓中前B细胞向成熟B细胞的分化。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键分子，对正常B细胞的发育与功能至关重要。同时，它也在恶性B细胞的存活与增殖中发挥核心作用。因此，BTK被认为是B细胞恶性肿瘤靶向治疗的重要药物开发靶点。

泽布替尼首次人体试验（First-in-Human）

注册号为NCT02343120的临床试验是泽布替尼首次在人体中进行的开创性研究，为一项全球多中心、开放标签的I/II期临床试验。研究初期的目标是评估该药物的安全性、药代动力学特征及其在外周血单个核细胞（PBMC）中的BTK占位率。在剂量递增阶段，采用了经典的“3+3设计”，共纳入17例复发或难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者，分为以下五个剂量组：40 mg 每日一次（QD）；80 mg QD；160 mg QD；160 mg 每日两次（BID）；320 mg QD。在此阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），因此最大耐受剂量（MTD）未被确定。为进一步评估泽布替尼在淋巴结中的BTK占位效果，研究进入2a阶段，纳入了39例多种B细胞恶性肿瘤患者，接受160 mg BID或320 mg QD的给药方案。结果显示：在服药4小时后，所有剂量组患者PBMC中BTK占位率均超过95%，且各剂量之间无显著差异。在淋巴结BTK占位分析中，纳入了30例患者的数据，其中：使用320 mg QD的患者中，约50%的BTK占位率超过95%；使用160 mg BID的患者中，高达89.9%的人BTK占位率超过95%。综上，研究最终推荐的II期临床试验剂量（RP2D）为160 mg BID。

2017年，在中国开展了一项评估泽布替尼用于R/R CLL/SLL患者的Ⅱ期、开放标签、多中心临床试验。共有91例患者入组（其中82例为CLL，9例为SLL），分布于全国11家研究中心。在中位随访15.1个月后总缓解率（ORR）为84.6%，其中3例SLL患者（3.3%）获得完全缓解（CR），54例患者（59.3%）获得部分缓解（PR），另有20例患者（22.0%）达到“伴淋巴细胞增多的部分缓解”（PR-L）。安全性方面，最常见的不良事件（AEs）包括：中性粒细胞减少、上呼吸道感染以及血小板减少。基于该研究结果，2020年6月，泽布替尼获得NMPA批准，用于R/R CLL/SLL患者治疗。

SEQUOIA研究：初治患者一线治疗对比研究

为比较泽布替尼与BR作为一线治疗的疗效，多中心、开放标签、Ⅲ期临床试验——SEQUOIA研究，共招募590例初治CLL/SLL患者，分为三组。A组：无17p缺失的241名患者，接受泽布替尼治疗；B组：无17p缺失的238名患者，接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案；C组：有17p缺失的111名患者，接受泽布替尼治疗（基于经验，该类患者不适合化疗联合免疫治疗）。中位随访26.2个月时，疾病进展或死亡人数：A组为36例（15.9%），B组为71例（30%）。IRC评估结果显示A组PFS显著优于B组，两组中位PFS均未达到。24个月PFS率：A组为85.5%，B组为69.5%，ORR分别为94.6%和85.3%，CR人数分别为16例（7%）和36例（15%）。数据截止时，A组和B组死亡人数分别为16人和14人，24个月OS率分别为94.3%和94.6%。C组患者中位随访30.5个月：110人中有15人（13.6%）进展或死亡，24个月PFS率为88.9%，OS率为93.6%；ORR为90%，7人（6%）获得CR。在安全性评估中，分别纳入A组240人、B组227人、C组111人，最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少。与B组相比，A组中≥3级感染、严重不良事件（SAEs）以及因不良事件停药的比例更低。

中位随访43.7个月时，A组中位PFS仍未达到，B组为42.2个月。42个月PFS率：A组为82.4%；完全缓解或不完全血细胞恢复的CR/CRi率分别为17.4%和21.8%；OS率：A组89.4%，B组88.3%。综上所述，泽布替尼在初治CLL/SLL患者中展现出持续良好的疗效和安全性，为一线治疗提供了重要替代方案。

为比较泽布替尼与伊布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中的安全性和疗效，研究人员开展了一项名为ALPINE的全球多中心、开放标签、头对头、随机III期临床试验。这项研究于2018年11月至2020年12月间在113个中心共纳入652名患者，其中327人接受泽布替尼（160 mg，BID），325人接受伊布替尼（420 mg，QD）。在中位随访29.6个月后，无论是研究者还是IRC均观察到：泽布替尼组的PFS明显优于伊布替尼组。即便在携带不良预后因素（如17p缺失、TP53突变或两者兼有）的亚组中，泽布替尼仍显示出更优的PFS。相比之下，在另一项BTK抑制剂头对头研究ELEVATE-RR（阿可替尼 vs 伊布替尼）中，并未显示出阿可替尼在PFS方面优于伊布替尼。在安全性方面，泽布替尼也表现出一定优势：心脏事件发生率更低，因心脏事件停药的比例也较少。

基于SEQUOIA与ALPINE两项研究的优异结果，美国FDA于2023年1月批准泽布替尼用于CLL/SLL患者的治疗，NMPA也于2023年5月批准其用于初治CLL/SLL患者。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：B细胞恶性肿瘤因其高度异质性与复杂的临床进展模式，长期以来在治疗上面临巨大挑战。BTK作为B细胞发育和生存的关键分子，其抑制剂的成功开发，无疑为靶向治疗打开了新局面。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在多个B细胞肿瘤亚型中展现出优异疗效，特别是在CLL/SLL领域，其数据已在SEQUOIA和ALPINE等大型III期临床研究中得到充分验证。值得一提的是，作为一款源自中国的原研创新药，泽布替尼的全球成功上市不仅填补了B细胞恶性肿瘤治疗的多个空白，也为我国本土创新药物研发与国际接轨提供了强有力的范本。总的来看，泽布替尼的临床表现代表了B细胞肿瘤治疗从“经验化”迈向“精准化”的重要一步，其在未来治疗体系中的地位值得持续关注与期待。

参考文献

[1] Tam, C. S., Trotman, J., Opat, S., Burger, J. A., Cull, G., Gottlieb, D., ... Roberts, A. W. (2019). Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood, 134(11), 851-859.
[2] Xu, W., Yang, S., Zhou, K., Pan, L., Li, Z., Zhou, J., ... Li, J. (2020). Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: Phase 2, single-arm, multicenter study. Journal of Hematology & Oncology, 13(1).
[3] Tam, C. S., Brown, J. R., Kahl, B. S., Ghia, P., Giannopoulos, K., Jurczak, W., ... Hillmen, P. (2022). Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): A randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 23(8), 1031-1043.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静