福建医科大学附属协和医院胸外一科 主治医师
博士研究生
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会胸外科分会委员
主要研究方向为KRAS突变肺癌的靶向治疗
主持厅级、校级课题多项
ASCO摘要
Abstract 4017
S1900E: A phase II study examining impact of co-mutations on sotorasib for previously treated stage IV/recurrent KRAS G12C mutated (MUT) non-squamous (Non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) (ECOG-ACRIN led Lung-MAP Sub study).
S1900E：一项II期研究评估共突变对sotorasib治疗既往接受过治疗的IV期 / 复发性 KRAS G12C突变非鳞状（Non-sq）NSCLC的影响（ECOG-ACRIN主导的Lung-MAP子研究）
摘要
研究背景
在经治的KRAS G12C突变NSCLC患者中，变构KRAS G12C抑制剂Sotorasib相比多西他赛（Docetaxel）显示出更优的疗效（客观缓解率 ORR 28% vs 13%）。S1900E研究首次前瞻性地根据抑癌基因（如 TP53、STK11 和 KEAP1）中的共突变情况，测试Sotorasib在KRAS G12C突变 NSCLC中的疗效。本研究报告了S1900E研究中TP53和STK11共突变队列的结果，并假设共突变不会影响Sotorasib的疗效。
研究设计
在LUNGMAP筛选主方案中通过FoundationOne CDx组织检测确定为KRAS G12C突变的患者被分配到S1900E研究。入组患者为IV期/复发性非鳞状 NSCLC，既往接受过 ≥1 线全身治疗后出现进展，且ECOG PS评分为0-1。研究设置了3个生物标志物队列：队列1（TP53 共突变 & STK11野生型、KEAP1/NFE2L2/CUL3）；队列2（STK11 共突变 & TP53野生型、KEAP1/NFE2L2/CUL3）；队列 3（所有其他患者）。主要目标是评估每个队列中根据 RECIST 1.1 标准确认的客观缓解率（ORR）。队列 1 和队列 2 的可评估患者入组目标分别为 40 例和 25 例，这是基于一个单阶段二项式设计，要求在单侧5%水平下以90%的把握度排除14%的ORR（历史二线多西他赛的ORR）。
研究结果
S1900E 研究已完成入组，2021年4月至2024年12月期间共入组118例患者，其中103例可评估；59例（57%）为女性，86例（84%）为非拉丁裔白人。在TP53共突变队列（N=48；40例可评估）和STK11共突变队列（N=28；25例可评估）中，分别有68%和68%的患者仅接受过一线既往治疗，70%和76%的患者接受过铂类化疗和PD-(L)1免疫治疗联合治疗，68%和 24%为女性，已知PD-L1表达（≥1% / ≥50%）分别为 95%/45% 和 43%/0%，且几乎所有患者都有吸烟史。在TP53共突变队列中，确认的ORR 为35%（CI 23-47）。在STK11共突变队列中，确认的ORR为16%（CI 4-28）。疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在TP53共突变队列中数值上更高。≥3级的不良事件发生率与既往Sotorasib单药报告相似。
结论
TP53共突变队列达到了其主要终点，而STK11共突变队列则未达到，这表明 STK11共突变对Sotorasib在KRAS G12C NSCLC中的疗效有不利影响。S1900E队列3（可能包含KEAP1/NFE2L2及其他共突变）的结果将在后续报告，通过ctDNA分析确定的耐药模式也将一并报告。
临床试验信息：NCT04625647。
研究资助者：NIH/NCI/NCTN基金U10CA180888, U10CA180819。
解读
Sotorasib的诞生与挑战：从“不可成药”到临床现实
KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌驱动事件之一，约25–30%的患者携带KRAS基因突变。其中，KRAS G12C突变（第12密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代）约占所有KRAS突变的40%[1]。由于KRAS蛋白结构特殊，长期被视为“不可成药”的靶点，直至2013年Shokat团队首次发现某些化合物可与KRAS G12C突变位点的半胱氨酸共价结合，从而将其锁定于失活构象[2]，为该领域的靶向治疗带来突破。
由此诞生的KRAS G12C抑制剂Sotorasib，在CodeBreaK 100研究中展现出36%的客观缓解率（ORR）、10个月的中位缓解持续时间（mDoR）以及58%的6个月缓解维持率[3]，于2021年获得FDA加速批准上市。然而，在随后的III期临床试验CodeBreaK 200中，其在总生存期（OS）方面未显著优于传统化疗药物多西他赛[4]，这提示Sotorasib的临床价值可能因患者的分子特征而异。
S1900E研究作为首个前瞻性评估共突变影响的研究，意在通过分子层面对KRAS G12C患者进行精准分层，从而优化疗效判断与治疗策略。
STK11突变：Sotorasib疗效的独立耐药标志
KRAS突变肿瘤中，TP53、KEAP1与STK11是常见的共突变基因，其本身即具有促进肿瘤进展的潜能[5,6]。近年来，研究者尝试探讨这些共突变是否影响KRAS G12C靶向药物的疗效。
2023年，Negrao等人汇总来自欧美21个中心共424例患者，分析Sotorasib或Adagrasib治疗效果。结果显示KEAP1突变可能降低Sotorasib疗效，但未发现STK11突变对OS或ORR的显著影响[7]。然而，Skoulidis等人随后基于CodeBreaK 200的分析指出，STK11和KEAP1突变均与PFS、OS显著下降相关[8]，这一结果与前者相矛盾，提示共突变对疗效的影响可能更复杂。
S1900E研究以其前瞻性设计解决了上述争议。研究通过排除KEAP1、TP53等潜在混杂因素，首次明确了STK11突变对Sotorasib具有独立的不利影响：STK11单突变患者的ORR仅为12%，未达研究设定终点；其mPFS为4.1个月，显著低于TP53突变组（ORR 38%，mPFS 5.7个月）和无高危突变的OTHER组（ORR 34%，mPFS 7.1个月）。此外，57%的STK11突变患者PD-L1表达水平低于1%，提示该突变可能通过免疫抑制性微环境机制诱导药物耐受。
前瞻性共突变模型：推动Sotorasib治疗进入精准分层新阶段
S1900E通过预设严格的生物标志物队列（如STK11组排除TP53/KEAP1突变），解决了回顾性研究的混杂偏倚问题，为STK11的独立作用提供了有力证据。同时，其基于Lung-MAP主方案的平台优势纳入了更多前线治疗患者（多数仅1线既往治疗），证明生物标志物分层在二线治疗中同等重要。而"OTHER"队列中63%无共突变患者的良好疗效（mPFS 7.1个月），提示此为单药治疗的优势人群，为精准筛选受益者指明方向。
然而，本研究存在以下局限：首先，样本量不足导致亚组分析效能不足（例如KEAP1突变患者仅9例）；其次，“OTHER”队列存在异质性（包含26%的双突变患者），可能干扰高危突变效应的评估；此外，真实世界中分子检测平台的差异性也可能影响研究结论的外推性。
展望未来：从争议到共识的精准医学实践
S1900E以前瞻性证据终结了STK11作用的争议，推动KRAS G12C治疗进入共突变分层时代。基于研究证据，未来我们的临床决策需遵循"共突变驱动"原则：STK11突变（KEAP1野生型）患者应避免Sotorasib单药（ORR<15%），优先考虑联合用药或免疫激活策略；而无高危突变的患者是单药最佳候选群体（mPFS可达7个月以上）。实践中必须完善分子检测：除KRAS G12C外，应涵盖TP53、STK11、KEAP1以及SMARCA4、CDKN2A等基因以全面评估风险分层。
本研究的局限性恰恰为未来突破指明了方向：首先，需开展更大规模的临床研究以验证结论的普适性；其次，应遵循精准医学理念，在基因组基础上整合转录组特征、免疫微环境等多维数据构建分层模型，实现对目标患者的精细分组，从而突破单一治疗模式，将"难治靶点"转化为个体化治疗机遇。
杨璋副主任医师——福建医科大学附属协和医院
龚医生对S1900E研究的解读结构严谨、逻辑缜密：从KRAS G12C抑制剂研发历程切入，精准剖析CodeBreaK 200的OS阴性结果与共突变争议，以前瞻性队列设计为锚点，通过"排除混杂突变"的关键方法论，首次确证STK11是独立耐药标志，终结回顾性研究矛盾；进而深度延伸临床转化价值，提出"共突变驱动分层"策略——明确STK11突变患者需规避单药（优先联合/免疫激活）、无高危突变者单药获益显著，并强调TP53/STK11/KEAP1多基因检测的临床必要性；同时以批判性视野指出局限（KEAP1亚组样本不足、"OTHER队列"异质性），前瞻性呼吁整合转录组/免疫微环境数据构建分层模型，为突破"难治靶点"指明个体化路径。全文将分子机制、临床实践与科研突破有机联结，彰显精准医学的前沿洞察。
[1] ARBOUR K C, RIZVI H, PLODKOWSKI A J, et al. Treatment Outcomes and Clinical Characteristics of Patients with KRAS-G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer [J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(8): 2209-15.
[2] OSTREM J M, PETERS U, SOS M L, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions [J]. Nature, 2013, 503(7477): 548-51.
[3] SKOULIDIS F, LI B T, DY G K, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation [J]. N Engl J Med, 2021, 384(25): 2371-81.
[4] PAZ-ARES L, MEHTA B, WANG Y, et al. Sotorasib versus docetaxel: evidence supporting CodeBreaK 200 [J]. Lancet Oncol, 2024, 25(8): e334.
[5] VOGELSTEIN B, FEARON E R, HAMILTON S R, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development [J]. N Engl J Med, 1988, 319(9): 525-32.
[6] HOLLSTEIN P E, EICHNER L J, BRUN S N, et al. The AMPK-Related Kinases SIK1 and SIK3 Mediate Key Tumor-Suppressive Effects of LKB1 in NSCLC [J]. Cancer Discov, 2019, 9(11): 1606-27.
[7] NEGRAO M V, ARAUJO H A, LAMBERTI G, et al. Comutations and KRASG12C Inhibitor Efficacy in Advanced NSCLC [J]. Cancer Discov, 2023, 13(7): 1556-71.
[8] SKOULIDIS F, LI B T, DE LANGEN A J, et al. Molecular determinants of sotorasib clinical efficacy in KRAS(G12C)-mutated non-small-cell lung cancer [J]. Nat Med, 2025.
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